csco软组织肉瘤指南2019

1、李晓莉的专业特长：

大学毕业20余年一直从事肿瘤内科临床、教学、科研工作，对多种常见恶性肿瘤，包括肺癌、乳腺癌、胃癌、肠癌、淋巴瘤、骨及软组织肿瘤等的化疗、分子靶向治疗、内分泌治疗、生物治疗等积累了丰富的临床经验；目前主要致力于肺癌的诊断及化疗、分子靶向治疗、个体化治疗、基因治疗的临
学术地位及取得成果： 担任中国抗癌协会骨肉瘤专业委员会化疗学组委员，中国肿瘤临床协作专业委员会（CSCO）肉瘤学组委员，黑龙江省抗癌协会化疗专业委员会委员，黑龙江省抗癌协会肺癌专业委员会委员兼秘书，黑龙江省抗癌协会老年肿瘤专业委员会执行委员，黑龙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会肺癌学组副组长，黑龙江省康复医学会肿瘤专业委员会副主任委员，黑龙江省医学会老年专业委员会肿瘤学组委员，黑龙江省女医师协会理事；担任《中华临床医学杂志》、《中华实用医药杂志》编委。获得黑龙江省卫生厅科技成果一等奖一项，获黑龙江省科技厅科技成果三等奖三项，获黑龙江卫生厅医疗新技术成果三等奖三项，获哈医大医疗新技术成果二等奖二项，三等奖二项，获得哈尔滨医科大学2009年优秀教师称号，主持省及厅局级科研课题5项、参与多项，主编肿瘤疾病相关论著2部，参编1部，发表国家级及省级论文20余篇。

2、肿瘤的概念是什么？

肿瘤（Tumor） 是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。

肿瘤的一般形态与结构
一、肿瘤的肉眼观形态 肿瘤细胞核的多形性肉眼观肿瘤的形态多种多样，并可在一定程度上反映肿瘤的良恶性。学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。近年来，恶性肿瘤治疗又出现了新方法，这就是空气负离子自然疗法。大量临床实验证实，空气负离子理疗癌症效果显著，是除放疗、化疗、手术治疗外地又一新方法。
(1)肿瘤的数目和大小　肿瘤的数目、大小不一。多为一个，有时也可为多个。肿瘤的大小与肿瘤的性质（良性、恶性）、生长时间和发生部位有一定关系。生长于体表或较大体腔内的肿瘤有时可生长得很大，而生长于密闭的狭小腔道内的肿瘤一般较小。肿瘤极大者，通常生长缓慢，多为良性；恶性肿瘤生长迅速，短期内即可带来不良后果，因此常长不大。
(2)肿瘤的形状：肿瘤的形状多种多样，有息肉状（外生性生长）、乳头状（外生性生长）、结节状（膨胀性生长）、分叶状（膨胀性生长）、囊状（膨胀性生长）、浸润性包块状（浸润性生长）、弥漫性肥厚状（外生伴浸润性生长）、溃疡状伴浸润性生长。形状上的差异与其发生部位、组织来源、生长方式和肿瘤的良恶性密切相关。根据国内外近期的实验表明，空气负离子对移植性肿瘤的生长有抑制作用。
(3)肿瘤的颜色：一般肿瘤的切面呈灰白或灰红色，视其含血量的多寡、有无出血、变性、坏死等而定。有些肿瘤会因其含有色素而呈现不同的颜色。因此可以根据肿瘤的颜色推断为何种肿瘤。如脂肪瘤呈黄色，恶性黑色素瘤呈黑色，血管瘤呈红色或暗红色。
(4)肿瘤的硬度：与肿瘤的种类、肿瘤的实质与间质的比例及有无变性、坏死有关。实质多于间质的肿瘤一般较软；相反，间质多于实质的肿瘤一般较硬。瘤组织发生坏死时较软，发生钙化或骨化时则较硬。脂肪瘤很软，骨瘤很硬。
二、肿瘤的镜下组织结构
肿瘤的组织结构多种多样，但所有的肿瘤的组织成分都可分为实质和间质两部分。
(1)肿瘤的实质：肿瘤实质是肿瘤细胞的总称，是肿瘤的主要成分。它决定肿瘤的生物学特点以及每种肿瘤的特殊性。通常根据肿瘤的实质形态来识别各种肿瘤的组织来源，进行肿瘤的分类、命名、和组织学诊断，并根据其分化成熟程度和异型性大小来确定肿瘤的良恶性和肿瘤的恶性程度。
(2)肿瘤的间质：肿瘤的间质成分不具特异性，起着支持和营养肿瘤实质的作用。一般由结缔组织和血管组成，间质有时还具有淋巴管。通常生长比较快的肿瘤，其间质血管一般较丰富而结缔组织较少；生长缓慢的肿瘤，其间质血管通常较少。此外，肿瘤往往有淋巴细胞等单核细胞浸润，这是机体对肿瘤组织的免疫反应。此外，在肿瘤结缔组织中还可以见到纤维母细胞和肌纤维母细胞。肌 肿瘤纤维母细胞具有纤维母细胞和平滑肌细胞的双重特点，这种细胞即能产生胶原纤维，又具有收缩功能，可能对肿瘤细胞的浸润有所限制，这种细胞的增生可以解释乳腺癌的乳头回缩，食管癌和肠癌所导致的肠管僵硬和狭窄。
异型性
肿瘤组织无论在细胞形态和组织结构上，都与其发源的正常组织有不同程度的差异，这种差异称为异型性。异型性是肿瘤异常分化在形态上的表现。异型性小，说明分化程度高，异型性大，说明分化程度低。区别这种异型性的大小是诊断肿瘤，确定其良、恶性的主要组织学依据。良性肿瘤细胞的异型性不明显，一般与其来源组织相似。恶性肿瘤常具有明显的异型性。
由未分化细胞构成的恶性肿瘤也称为间变性肿瘤，间变是指恶性肿瘤细胞缺乏分化，异型性显著。间变性肿瘤具有明显的多形性，瘤细胞彼此在大小和形状上有很大的变异，因此往往不能确定其组织来源。间变性肿瘤一般具有高度恶性。
1、肿瘤的细胞异型性
良性肿瘤瘤细胞的异型性小，一般与其来源的正常细胞相似。恶性肿瘤瘤细胞常具有高度的异型性，表现为以下特点：
(1)肿瘤细胞的多形性
即肿瘤细胞形态和大小不一致。恶性肿瘤细胞一般比正常细胞较大，有时可见瘤巨细胞。但少数分化很差的肿瘤其肿瘤细胞较小，圆形，大小也比较一致。
(2)瘤细胞核的多形性
瘤细胞核比正常细胞核增大，核大小、形状和染色不一。并可出现双核、巨核、多核、奇异核、核着色深（由于核内DNA增多）。染色质呈粗颗粒状，分布不均匀，常堆积 肿瘤杂志于核膜下，使核膜显得肥厚。核分裂像增多，特别是出现不对称性、多极性及顿挫性等病理性核分裂时，对恶性肿瘤具有诊断意义。恶性肿瘤细胞的核异常改变多与染色体呈多倍体或非整数倍体有关。
(3)瘤细胞胞浆的改变
由于胞浆内核蛋白体增多而多呈嗜碱性。瘤细胞产生异常分泌物或代谢产物（如激素、粘液、 蛋白、色素等），因此具有不同特点。
(4)肿瘤细胞超微结构的改变
一般来说，良性肿瘤的超微结构与其起源的组织基本相似。恶性肿瘤细胞根据其分化的程度表现出不同的异型性。总的来说，恶性肿瘤细胞通常绝对或相对明显增大，核膜可有内陷或外凸，使核形不规则甚至形成奇异型核。胞浆内的细胞器常有数目减少、发育不良或形态异常。细胞连接常有减少，有利于肿瘤浸润生长。　
2．肿瘤组织结构特点
肿瘤的组织结构的异型性是指肿瘤组织在空间排列方式上（包括极向、器官样结构及其与间质的关系等方面）与其来源的正常组织的差异。良性肿瘤瘤细胞的异型性不明显，但排列与正常组织不同，诊断有赖于组织结构的异型性，如子宫平滑肌瘤。恶性肿瘤的组织结构异型性明显，瘤细胞排列更为紊乱，失去正常的排列结构、层次或极向，如纤维肉瘤、腺癌。

肿瘤对机体的影响
良性肿瘤对机体的影响较小，主要表现为局部压迫和阻塞症状，其影响主要与发生部位和继发变化有关。若发生在重要器官也可产生严重后果。如消化道良性肿瘤可引起肠套叠、肠梗阻。颅内的良性肿瘤如脑膜瘤、星形细胞胶质瘤可压迫脑组织、阻塞脑室系统而引起颅内压升高和相应的神经症状。良性肿瘤的继发性改变，也可对机体造成不同程度的影响。肠的腺癌性息肉、膀胱乳头状瘤等表面可发生溃疡而引起出血和感染。
恶性肿瘤由于分化不成熟、生长较快，浸润破坏器官的结构和功能，并可发生转移，因而对机体影响严重。恶性肿瘤除可引起与上述良性肿瘤相似的局部压迫和阻塞症状外，还可有发热、顽固性疼痛，晚期可出现严重消瘦、乏力、贫血和全身衰竭的状态。 放射治疗仪异位内分泌综合征：一些非内分泌腺肿瘤能产生和分泌激素或激素类物质，引起内分泌紊乱的临床症状，这种肿瘤称为异位内分泌性肿瘤，其所引起的临床症状称为异位内分泌综合征。此类肿瘤多为恶性肿瘤，以癌居多，如胃癌、肝癌、结肠癌，也可见于肉瘤如纤维肉瘤、平滑肌肉瘤等。此外APUD系统（弥散性神经内分泌系统）的肿瘤，也可产生生物胺或多肽激素，如类癌、嗜铬细胞瘤等。
由于肿瘤的产物（包括异位激素产生）或异常免疫反应（包括交叉免疫、自身免疫和免疫复合物沉积等）引起内分泌、神经、造血、消化、骨关节、肾脏、皮肤等系统发生病变，引起相应的临床症状，称为副肿瘤综合症状。

临床诊断肿瘤的分级和分期
一般只用于恶性肿瘤。
肿瘤的分级：I级为分化良好，属低度恶性；II级为分化中等，属中度恶性；III级为分化很差，属高度恶性。
肿瘤的分期：根据原发肿瘤的大小、浸润深度、范围以及是否累及邻近器官、有无淋巴结转移、有无血源性或其他远处转移确定肿瘤发展的程期或早晚。国际上广泛采用TNM分期系统。T是指肿瘤的原发灶，随着肿瘤的增大依次用T1—T4来表示；N指局部淋巴结受累及，淋巴结未累及是用N0表示，随着淋巴结受累及的程度和范围的扩大，依次用N1—N3表示；M指远处转移，无远处转移者用M0表示，有远处转移用M1表示。
原发肿瘤（T）分期
Tx: 原发肿瘤大小无法测量；或痰脱落细胞、或支气管冲
洗液中找到癌细胞，但影像学检查和支气管镜检查未发
现原发肿瘤
T0： 没有原发肿瘤的证据
T1： 单个肿瘤结节，无血管侵润
T2： 单个肿瘤结节，并伴血管侵润；或多个肿瘤结节，最
大径均≤5cm
T3： 多个肿瘤结节，最大径>5cm；或肿瘤侵犯门静脉或肝
静脉的主要分支
T4：肿瘤直接侵犯除胆囊以外的附近脏器；或穿破内脏腹膜。
良性肿瘤与恶性肿瘤
肿瘤一词在医学专著中定义为：“肿瘤是人体器官组织的细胞，在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过度增殖为主要特点的新生物。这种新生物与受累器官的生理需要无关，不按正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功能，破坏了原来器官结构，有的可以转移到其它部位，危及生命。”肿瘤可以分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，而癌症则是一类恶性肿瘤。由于良性肿瘤对人体健康影响较小，所以下面着重介绍恶性肿瘤。
恶性肿瘤从组织学上可以分为两类：一类由上皮细胞发生恶变的称为癌，如肺上皮细胞发生恶变就形成肿癌，胃上皮细胞发生恶变就形成胃癌等等；另一类由间叶组织发生恶变的称为肉瘤，如平滑肌肉瘤，纤维肉瘤等。人们对癌听得较多，而对肉瘤听得较少，这与癌症病人远比肉瘤病人为多有关。临床上癌与肉瘤之比大约为9:1。
那么，癌到底是怎么回事呢？
癌作为一类恶性肿瘤，是由人体内正常细胞演变而来的。正常细胞变为癌细胞后，就像一匹脱缰的野马，人体无法约束它，产生所谓的“异常增长”。异常增长是相对于细胞的正常增生而言的。人体细胞有一个生长、繁殖、衰老、死亡的过程。老化的细胞死亡后就会有新生的细胞取代它，以维持机体组织和器官的正常功能。可见，人体绝大部分细胞都可以增生。但是这种正常细胞的增生是有限度的，而癌细胞的增生则是无止境的。正是由于这种恶性增生，使人体大量营养物质被消耗。同 照射治疗时，癌细胞还能释放出多种毒素，使人体产生一系列症状。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可以转移到全身各处生长繁殖，最后导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热及脏器功能受损等，其后果极为严重。 人体细胞电子被抢夺是万病之源，活性氧（自由基ORS）是一种缺乏电子的物质（不饱和电子物质），进入人体后到处争夺电子，如果夺去细胞蛋白分子的电子，使蛋白质接上支链发生烷基化，形成畸变的分子而致癌。该畸变分子由于自己缺少电子，又要去夺取邻近分子的电子，又使邻近分子也发生畸变而致癌。这样，恶性循环就会形成大量畸变的蛋白分子。这些畸变的蛋白分子繁殖复制时，基因突变，形成大量癌细胞，最后出现癌症。而当自由基或畸变分子抢夺了基因的电子时，人就会直接得癌症。人体得到负离子后，由于负离子带负电荷，有多余的电子，可提供细胞缺失的电子，从而阻断恶性循环，癌细胞就可防止或被抑制。” 最近的研究结果也表明抗氧化治疗对于肿瘤治疗有非常重要的临床意义。最重要的癌抑制基因之一负离子的抗氧化作用具有异曲同工的效果。
良恶性肿瘤鉴别
良性肿瘤与恶性肿瘤的区别：良性肿瘤和恶性肿瘤的生物学特点明显不同，因而对机体的影响也不同。区别良性肿瘤与恶性肿瘤对于肿瘤的诊断与治疗具有重要意义。
(1)组织分化程度：良性肿瘤分化好，异型性小，与原有组织的形态相似；恶性肿瘤分化不好，异型性大，与原有组织的形态差别大。
(2)核分裂像：良性肿瘤核分裂像无或稀少，不见病理核分裂像；恶性肿瘤核分裂像多见，并可见病理核分裂像。
(3)生长速度：良性肿瘤缓慢；恶性肿瘤较快。
(4)生长方式：良性肿瘤多见膨胀性和外生性生长，前者常有包膜形成，与周围组织一般分界清楚，故通常可推动；恶性肿瘤为浸润性和外生性生长，前者无包膜形成，与周围组织一般分界不清楚，故通常不能推动，后者伴有浸润性生长。
(5)继发改变：良性肿瘤很少发生坏死和出血；恶性肿瘤常发生坏死、出血和溃疡形成。
(6)转移：良性肿瘤不转移；恶性肿瘤常有转移。
(7)复发：良性肿瘤手术后很少复发；恶性肿瘤手术等治疗后经常复发。
(8)对机体影响：良性肿瘤较小，主要引起局部压迫或阻塞，如发生在重要器官也可引起严重后果；恶性肿瘤较大，除压迫，阻塞外，还可以破坏原发处和转移处的组织，引起坏死出血合并感染，甚至造成恶病质。
良性肿瘤与恶性肿瘤之间有时并无绝对的界限，某些肿瘤的组织形态介于两者之间，称为交界性肿瘤。如卵巢交界性浆液性乳头状囊腺瘤和粘液性囊腺瘤。即使是恶性肿瘤其恶性程度亦各不相同。有些良性肿瘤可发生恶性变化，个别恶性肿瘤也可停止生长甚至消退。如结肠息肉状腺瘤可恶变为腺癌，个别的恶性肿瘤如恶性黑色素瘤也可由于机体的免疫力增强等原因，可以停止生长甚至完全消退。又如见于少年儿童的神经母细胞瘤的瘤细胞有时能发育为成熟的神经细胞，有时甚至转移灶的瘤细胞也能发育成熟，使肿瘤停止生长而自愈。但这种情况十分罕见。
实验室诊断
肿瘤是全球疾病致死的重要元凶之一。据统计，全球新肿瘤患者每10万人中就有173人，在中国每10万人中有110人。专家指出：在所有的肿瘤中有1/3的肿瘤可以预防，1/3的肿瘤可以治愈，1/3的肿瘤可以延长生命。目前，发达国家肿瘤的诊断与治疗多在早期，并且把一些肿瘤标志物作为某些人的必检项目（如PSA等）。所以，肿瘤的实验室诊断检测意义重大，概括如下：
一、肿瘤筛查
肿瘤筛查就是从无症状人群中寻找可疑者。肿瘤标志物检测是肿瘤初筛的有效方法。常用于高危人群筛查。
AFP：筛查原发性肝癌。
PSA：50岁以上男性筛查前列腺癌。
高危型HPV ：筛查宫颈癌。
CA125+超声：50岁以上妇女筛查卵巢癌。
肿瘤标志物异常升高，无明显症状和体征，需进行复查、随访。如持续增高，应及时确诊。
二、诊断
辅助诊断：肿瘤标志物的特异性不够强，不能单纯依据肿瘤标志物确诊肿瘤，但可提供进一步诊断线索。
鉴别诊断：本-周氏蛋白、AFP、HCG、PSA等具有特征性癌谱。
不能定位诊断：肿瘤标志物缺乏组织器官特异性。
动态观察：肿瘤标志物进行性升高具有明确诊断意义；良性疾病的标志物升高为一过性；恶性肿瘤的标志物升高为持续性。
三、监测病情和疗效
监测疗效、复发转移是肿瘤标志物最重要的临床应用。肿瘤患者经手术，化疗或放疗后，特定的肿瘤标志物含量升降与疗效有良好的相关性，通过动态观察可反映肿瘤有无复发、转移。

自检
癌症是一种因基因改变，累积到一定程度才形成的恶性病，潜伏期很长，早期较难发现，等到症状明显时多半已到了中晚期，所以平时多加留意，如有不正常症状便提高警觉，才可防患于未然。
皮肤
检查要彻底细致。从头到脚底，仔细察看每一寸肌肤，包括胸、康、背、臀及四肤，特别不要忘了腋下等隐蔽部位，观察是否有不正常的变化。
自査了解身体上的胎记、斑点。其中要格外注意新生斑点和两三个月不能痊愈的疼痛点，以及增大或颜色发生改变的斑点。皮肤癌早期斑点呈扁平或凸起状，有时轻微刺激就会出血，或者无缘无故结痂。特别是结痂后长期不消失的，更要引起高度重视。
头部
先看脸部左右是否对称、浮肿，疙斑有无增加或变化。再看眼白是否发黄、发红，眼睛是否苍白无神，服角正不正常。然后用食指轻推鼻尖向上，看鼻孔内有无变化，再轻模鼻子外部，看是否肿肤或不正常。最后以双手的拇指、食指和中指轻轻捏模耳朵，现察是否会有疼癌和硬块等。
用食、中二指轻轻触摸、移动头部周围所有的淋巴结组织，包括耳前、领下、领下、扁桃体、深颈链、锁骨以及耳后、枕骨、浅颈部、后颈链等处，注意大小、形状、轮廓有无异常，若有则应注意是否有单侧的鼻塞、流鼻血或耳塞等现象，要尽快就医诊治。
口腔
先观察嘴唇的颜色、张合活动度和形状是否有异。再开口检查注意观察唇红及舌背部有无无痛性红色或白色斑块和异常硬块。 两颊内部动膜及牙 龋有无红肿、变硬、变厚、斑点(尤其是白色的斑痕)。还有伸缩翻转舌头，观察是否有振颤、不对称、活动不自如及颜色异常，表面、舌尖和边缘有无曲张、肿 大。
其次，用双手触摸腮腺面颊部、颌下及颈部，观察有无无痛性包块或肿大淋巴结。需要警惕的口腔癌先兆症状有：1.口腔黏膜上(上下唇、舌体、牙龈等)有固定性溃疡，经治疗3～4周后仍不愈者。
乳房
女性通常应于月经过后一周内实施乳房检查(若已停经则任选一天)。脱去上衣，在穿衣镜前观看两侧乳房是否对称，皮肤是否光泽，色泽是否正常，有无静脉扩张和水肿。之后双臂上举，观看两侧乳房是否在同一水平线上，乳晕的颜色是否一样，皮肤有无点状凹陷，有没有橘皮样改变，是不是存在区域性凹陷(酒窝征)，乳头皮肤有无脱落或糜烂，乳头有无提高或回缩现象。再举起两臂，做同样检查。其次，仰卧，一手枕于头下，一手以五指指腹按顺时针方向由外向内轻轻压摸，查是否有硬块、增厚或疼 浦，两手交替做。需注意外侧上方部位及腹下淋巴结有无异常。
腹部检查
先观察腹部外形、纹路、颜色及血臂、毛发有无异常变化，肚脐有无变色或分泌物。然后身体平躺、两膝曲竖，放松腹部，双手五指并拢轻压摸腹部，检查是否有硬块或疼浦。
阴部
中老年男性应经常自摸皋九及阴茎是否有硬块或其他异常，再摸摸鼠窿部的淋巴结，并现察龟头。触摸皋九时可以食、中指按一面，大拇指按另一面，有突起或其他变化都要小心。
分泌物
观察痰的颜色、浓度、气味及是否掺有血丝。再看尿的颜色、流速、尿量有无交化。其次看看大便的颜色，有无血块、粗细、于硬变化等。

3、[史上最全梳理]肉瘤的预防和治疗

经常遇到一个问题是，肉瘤是否值得做基因检测，主要有什么药物。一时竟然回答不出来，这不仅仅是百度一下，看看有无批准肉瘤的靶向药物，而是看看这种肿瘤的遗传学改变是什么，因为没有遗传学改变不会产生肿瘤，然后是这种遗传学改变有什么合适的靶向药物。事实上，“癌度”搜索过肉瘤的资料，其实能找到的资料和信息相当有限，决心写一个系统的科普贴。

一、什么是肉瘤

肉瘤是一种罕见的癌症，虽然称之为瘤，但仍为恶性的。肉瘤与其他常见肿瘤的差异是肉瘤发生在多种不同类型的组织里，主要是连接性的组织——起到连接或支持身体的其他组织。肉瘤最常发生的组织包含骨骼、肌肉、肌腱、软骨、神经、脂肪和手臂与腿的血管，实际上肉瘤可以发生于身体的任何部位。

目前虽然有50多种肉瘤，但是它们能够被分为两大类：软组织肉瘤和骨肉瘤，2014年美国的统计数据显示，约有12000例软组织肉瘤和3000例骨肉瘤，属于一种不很常见的肿瘤。成人最常见的肉瘤类型是未分化多形性肉瘤（之前也称恶性纤维组织细胞瘤），脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤等。特定类型的肉瘤最常见某些器官，如平滑肌肉瘤是最常见的腹部肉瘤，然而脂肪肉瘤和未分化多形性肉瘤常常发病于腿。横纹肌肉瘤是儿童软组织肉瘤中最常见的一种，通常发病在与骨骼连接帮助身体运动的肌肉上，多数患者发病年龄低于10岁，横纹肌肉瘤通常在体表形成肿块，易于早发现。胃肠道间质瘤一般在胃肠道中的软组织发生，通常在胃或小肠软组织，是成人较为常见的一种肉瘤形式，有可能是良性的，也有可能是恶性的，而且早期往往没有什么症状。病例医生有时也不能完全判断某一种肉瘤的类型，很多肉瘤是不确定型的，即在显微镜下观察的结果无法将某一种肉瘤划分至现有的肉瘤类型。

目前对软组织肉瘤的诊断主要是活检，治疗的主要措施包含外科手术、放射治疗、化疗或综合治疗。骨肉瘤和子宫肉瘤还可以接受钐153和激素疗法。孩子的治疗效果会好于成人，他们的治愈机会更大一些。

图1：软组织肉瘤可能发生在身体的任何部位

二、肉瘤的风险因素

软组织肉瘤的致病原因并不清楚，但是以下因素可能增加患肉瘤的风险。

1、肉瘤家族史，即家族有人患肉瘤。

2、患有佩吉特骨病。

3、患有遗传性疾病，如多发性神经纤维瘤、Gardner综合征、视网膜母细胞瘤、Li-Fraumeni综合征。

4、接触较多的有害化学物质或者放射线。

三、肉瘤的症状

软组织肉瘤可以发生在身体的任何部位，因此很难早期发现。多数情况下，软组织肉瘤的第一症状是无痛性肿块。随着肿块的变大，它可能会压迫神经、肌肉等导致患者不舒服、呼吸困难。目前在这些肿瘤导致症状之前，没有较好的方法发现它们。因此这也提醒人们多去关注人体的不适，如有反常的情况请尽早进行检查。

骨肉瘤是肉瘤的另一大类，可表现出明显的早期症状。

1、由于影响骨骼而导致不定时的疼痛，这种疼痛在夜晚可能会加剧。

2、肿胀，通常在疼痛症状后几周后出现。

3、假如肉瘤是发生在腿，可能会导致患者跛行，即行走不便。

相比成人，儿童和青少年获得骨肉瘤的概率较大一些，由于处于发育阶段，儿童和青少年经常在胳膊、腿有肿痛，另外还有运动损伤，这些与骨肉瘤的症状常混淆。假如您孩子的疼痛发生在一个腿或手臂，而不是两个腿和手臂，疼痛不能好转，夜晚则呈现加重的情况，则需要密切关注，进行较早的检查。如果成人有类似的症状需要立即就医。

四、肉瘤的诊断

如果怀疑是一个肉瘤，则需要进行一个系统的检查和诊断，包含：

1、细胞学检查，包含通过活检取到肉瘤组织样品，在显微镜下观察细胞形态。

2、影像学检查，如CT扫描，超声波、核磁共振以观察身体的内部，如有必要可能需要做PET-CT，观察肉瘤的转移情况。

3、骨扫描，如果是诊断骨肉瘤，则需要进行骨扫描。

五、肉瘤的治疗

肉瘤的治疗取决于肉瘤的类型、肉瘤所长的部位，以及肉瘤的扩散情况，是否转移至身体的其他部位。

外科手术可以将肉瘤从身体里切掉，大多数的骨肉瘤可以仅仅移除肉瘤病灶，而不需要进行连同手臂、腿的截肢。

放射治疗可以缩小肉瘤病灶，以便于后续的手术可以顺利进行。也可以在手术后进行放射治疗以杀死残留的癌细胞。如果手术治疗不合适，放射治疗可能是主要的治疗措施。

化疗常常与手术联用，也可替代手术治疗。假如肿瘤已经扩散，化疗往往是首要的治疗措施。尽管化疗对局部骨肉瘤和尤文肉瘤的生存率从20%提高到70%，但是后续的改进就尤为吃力，因为很多肉瘤可能对于化疗不敏感。

靶向药物是一种新的治疗措施，使用药物或者抗体来阻止癌细胞的生长，同时对正常的细胞损害较少。有许多类型的靶向治疗，所有的都试图利用癌细胞的生物学特点，假如针对的是癌细胞增殖所必须的某一个环节，则开发出的靶向药物将使得肉瘤较难产生耐药性，因而无路可逃，而且相比化疗副作用也相对较少。后面一部分我们会重点梳理肉瘤的靶向药物。

六、肉瘤的遗传改变（染色体易位和基因突变）

很多肉瘤涉及到染色体易位，染色体易位使得融合的部分创造出一个驱动肿瘤增殖的基因，针对这一驱动基因可以设计靶向药物，伊马替尼（格列卫）就是一个很好的例子。我们首先看看某些类型的肉瘤所涉及到的染色体易位情况，及其发生的频率。

图2：某些类型的肉瘤所涉及的染色体易位、以及相应的频率

除去染色体易位导致的基因融合，还有很多肉瘤的发生是涉及到基因突变，下面是常见的一些肉瘤的遗传性改变。

胃肠道间质瘤（GIST）——c-KIT基因的激活突变；

横纹肌肉瘤——PAX-FKHR易位；

孤立性纤维瘤——NAB2-STAT6易位（细胞核STAT6表达增高）；

硬纤维瘤——CTNNB1突变（细胞核β-catenin表达）；

滑膜肉瘤——SYT-SSX易位；

粘液样/圆细胞脂肪肉瘤——FUS-CHOP易位；

去分化脂肪肉瘤——12q13-15扩增（CDK4/MDM2过表达）；

七、分子靶向药物

肉瘤的分子靶向药物有以下几种，我们分别介绍一下。

达沙替尼，该药可以抑制src激酶家族蛋白，src激酶在很多类型的肉瘤里都存在，因此达沙替尼可能是个广谱的肉瘤药物，目前针对肉瘤的II期临床试验正在进行，针对的是13岁以上的患者群体。治疗肉瘤，单独靠达沙替尼抑制一种信号通路可能远远不够，因此可以把达沙替尼与其他治疗措施联合起来。如匹斯堡大学开展的I期临床试验是使用达沙替尼和西妥昔单抗（爱必妥）联合，即对src和EGFR两条信号通路进行抑制，看相应的治疗效果。MD安德森癌症中心正在进行吉西他滨和达沙替尼联合用药的研究，以来改善治疗效果，减少相应的副作用。

索拉菲尼，该药的特异性不是特别好，靶点很多，包含VEGF、PDFGR、c-kit，ret和raf，原则上可以抑制多个信号通路。索拉菲尼治疗软组织肉瘤的II期临床试验正在进行，NCI也在开展使用索拉菲尼和贝伐单抗联合治疗复发或难治性实体瘤。

中国正大天晴的安罗替尼也是一个治疗肉瘤的靶向药物，2016年CSCO会议上，中国医科院肿瘤医院的依荷芭丽·迟教授报道了II期临床结果。安罗替尼治疗化疗失败后的软组织肉瘤有效，研究入组166 例软组织肉瘤患者：滑膜肉瘤 47 例、平滑肌肉瘤 26 例、纤维肉瘤 18 例、恶性纤维组织细胞瘤 19 例、腺泡状软组织肉瘤 13 例、脂肪肉瘤 13 例和其他，安罗替尼治疗剂量为 12 毫克/天，持续用药 2 周、停药 1 周，3 周为一个治疗周期，主要研究终点为 12 周的无进展生存率。结果显示，整体客观缓解率为 11.45%，12 周的无进展生存率为 57.23%。其中腺泡状软组织肉瘤这一组织学类型获益最显著。  

长远来看，肉瘤的靶向治疗应该是多靶点抑制剂，而非是对单一靶点进行抑制。即那些具有多个靶点的小分子靶向药物，有可能展现较好的疗效。下面的表格是目前关于肉瘤的靶向药物、对应的靶点，以及临床试验结果。

图3：肉瘤的靶向药物、靶点和相应的临床结果

八、基因检测与跨癌种用药

如本帖子的初衷希望回答的一个问题，肉瘤适不适合做基因检测，因为肿瘤精准医疗一个很清晰的理念是“没有基因突变不会导致肿瘤，有基因突变就可能存在对应的靶向药物，不管哪个靶向药物是否批准到肉瘤，是否有对应的临床试验，但只要其他癌种或文献报道某个基因的某个突变类型，使用某种靶向药物有效果，那么这就是一种希望。”

“癌度”与多家基因检测公司咨询，很多公司检测肉瘤的样本较少，很多是阴性报告。我们现在对国内最大的基因测序公司华大基因的检测的肉瘤数据做一下梳理，看看检测的肉瘤类型和检测到的基因突变，以及推荐的靶向药物。

图4：华大基因检测的肉瘤类型、突变的基因和推荐用药（授权使用，严禁转载）

图4 华大基因检测的肉瘤类型和对应的基因突变位点，由于肉瘤是个罕见肿瘤，总体检测的样本数不是特别多，但相比其他公司还是要多不少了。有一些样本是没有检测到突变基因和靶向药物的，也就是阴性报告，是否那些样本使用的外周血，可能是因为肉瘤释放入血的ctDNA浓度比较低，也有可能是肉瘤类型的遗传突变形式没有包含在检测基因列表里面，如一些罕见的染色体易位等，总体上找到基因突变和对应跨适应症用药或临床用药的概率是50%左右。需要着重注意的是，一个肉瘤类型一定是尽量使用组织样本做检测，由于肉瘤的突变基因不是很常见，所以检测的基因数目尽可能多一些，而且一定要找一家靠谱的基因检测公司，必须对什么基因的什么位点发生了什么类型的突变，推荐的靶向药物必须有科学依据，因为一个基因可以有多种突变形式，但不是随便一个突变都对应靶向药物有效。

至此，我们终于可以回答了本帖开始时提出的那个问题，肉瘤是否有必要做基因检测，能否有指导的靶向药物，通过看华大基因的检测数据，可以说答案是肯定的。尤其是对于抗血管生成的靶向药物耐药，不适合化疗的患者，做基因检测寻找跨适应症用药、临床阶段的用药不失为一个思路。但是需要知道也有近一半是测不到的突变并找到靶向药的，所以如果存在手术治愈的机会，肉瘤的治疗首选还是手术。

九、肉瘤的预后情况

如果肉瘤分期较低，即没有转移至身体的其他部位，往往可以通过手术治愈。如果肉瘤发生了进展，则往往较难以治愈。

假如骨肉瘤没有扩散，骨肉瘤的生存率在60%-80%，假如可以通过外科手术治疗，将所有肿瘤移除，则基本上可以说获得了治愈。

总结：

肉瘤的治疗首先应该根据分期和转移情况看是否有手术治疗的机会，批准的靶向药物都强调用于不能手术切除的晚期患者，手术切除病灶是目前唯一治愈的机会。获批的靶向药物更多的基于抗血管生成的多靶点小分子抑制剂，也有两个是海洋生物的提取物。而且大多数靶向药物是处在临床阶段的。不过很多药物也常见于肺癌的靶向治疗，但是几乎没有EGFR等突变，所以肉瘤患者谨记勿拿肺癌的特罗凯或易瑞沙盲试。“癌度”检索到有相应的临床试验，是根据患者的基因突变、染色体易位等来找跨适应症用药的，说明这一检测基因变异寻找靶向治疗的思路也是被科学认可的，这也是肿瘤精准医疗的一个理念，毕竟很多肉瘤发病率不高，不是哪一种肉瘤的哪一种基因变异都有临床试验数据，从华大基因的肉瘤检测数据来看，肉瘤检测基因突变找跨适应症用药存在可行性。“癌度”后续会跟踪报道这些跨适应症用药的结果。

需要注意的是由于很多肉瘤的突变、染色体易位导致的融合基因较为罕见，在做检测时需要明确某一种肉瘤的主要突变形式，如果是比较罕见的融合基因突变，目前的高通量捕获测序可能不合适。因为目前的高通量捕获测序必须将探针覆盖融合基因的融合位点，也才能把发生融合的那一段区域捕获并测到，如果基因检测的基因列表里没有肉瘤亚型的那些融合基因，或者是捕获探针分布不全面，是很容易漏检，即便测序深度再高也是没有用的。

参考文献及出处：

1、MartínLiberal J, et al., Sarcoma,Volume 2012 (2012).

2、Vo et al. Clin Sarcoma Res (2016) 6:9.

3、Carola Andersson, et al., Cancer Genetics 209(2016) ,154-160.

4、http://www.webmd.com/cancer/sarcoma.

5、http://www.cancer.gov/types/soft-tissue-sarcoma

6、http://www.cancer.gov/research/progress/snapshots/sarcoma.

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