脊柱隐球菌病

1、隐球菌病的临床表现

1.多发群体当机体免疫力下降时，病原菌可直接侵入并引起血行传播，故长期使用免疫抑制剂或糖皮质激素等患者、白血病、艾滋病易患本病。2.症状本病依照临床表现可分为肺隐球菌病、中枢神经系统隐球菌病、皮肤黏膜隐球菌病、骨隐球菌病及内脏隐球菌病五型。（1）肺隐球菌病  环境中存在的新生隐球菌直径小于10μm，经呼吸道吸入人体后，一旦其沉积在呼吸道中，在较高的二氧化碳浓度的影响下，形成明显的多糖荚膜保护层以拮抗宿主的防御机制。多数健康人感染可以自愈或病变局限于肺部。在免疫功能受损的患者，隐球菌能够进展活动，可引起严重肺部感染甚至经血行播散全身。症状有咳嗽、胸痛、乏力、低热、体重减轻等，常有少量黏液痰或血痰，痰内可找到病原菌。X线表现：病变以双侧中下肺部为多见，亦可为单侧或局限于某一肺叶，可呈孤立的大球形灶或数个结节状病灶，周围无明显反应，类似肿瘤；或为弥漫性粟粒状阴影；或呈片状浸润阴影。部分患者有空洞形成。（2）中枢神经系统隐球菌病  患者常诉前额、双颞或眼球后疼痛，间歇发作，疼痛逐渐加重，多伴有发热及颈强直、抬颈抬腿试验阳性等脑膜刺激征。若发生脑实质局限性肉芽肿，出现单纯占位性病变，可出现恶心、呕吐、智力减退、昏迷、偏瘫、视物模糊、眩晕、眼球麻痹、眼球震颤、复视等症状。精神障碍可很显著。亦可出现癫痫样发作。本病常发生于艾滋病患者，是其死亡常见原因之一。（3）皮肤黏膜隐球菌病  隐球菌的皮肤感染最多见于头颈部，常因原发灶的播散引起。皮疹表现为丘疹、痤疮样脓疱或脓肿，易溃烂。部分HIV感染者将发生传染性软疣样皮损。皮肤的原发损害较罕见，表现为孤立的瘭疽，须依据明确的植入史及可疑植入物中培养出隐球菌才能确诊。部分患者可同时因累及黏膜而呈结节性、肉芽肿性或溃疡性损害。（4）骨隐球菌病  好发于颅骨及脊柱，但常不累及关节。骨损害常呈慢性多发的散在破坏性病变，无骨膜增生，可有肿胀及疼痛。X线无特殊表现。（5）内脏隐球菌病  播散性隐球菌病可首先表现在许多脏器或系统上，据报道，骨髓炎、前列腺炎、肾盂肾炎、腹膜炎等都可以作为隐球菌病的首发表现。胃肠道及泌尿生殖系统的感染与结核病相似。个别情况可侵犯心脏引起心内膜炎

2、请问，新型隐球菌脑膜炎，是什么病，患者是什么症状？

新型隐球菌脑膜炎是中枢神经系统最常见的真菌感染，由新型隐球菌感染引起，临床主要表现为发热、头痛、呕吐等亚急性或慢性脑膜炎、脑膜脑炎的症状，少数患者可表现为颅内占位性病变的临床表现。其病情重，疗程长，预后差，病死率高。
如果出现该病的症状，建议及时到正规的医院进行确诊与治疗，以免加重病情。

3、新型隐球菌菌落特征

新型隐球菌在组织液或培养物中呈较大球形，直径可达5-20um，菌体周围有肥厚的荚膜
新型隐球菌（Crytococcus Neofonmans ）又名溶组织酵母菌(Torula Histolytica )，是土壤，鸽类，牛乳、水果等的腐生菌，也可存在人口腔中，可侵犯人和动物，一般为外源性感染，但也可能为内源性感染，对人类而言，它通常是条件致病菌。
本菌在组织液或培养物中呈较大球形，直径可达5-20um，菌体周围有肥厚的荚膜，折光性强，一般染料不易着色难以发现，称隐球菌，用墨汁阴性显影法镜检，可见到透明荚膜包裹着菌细胞，菌细胞常有出芽，但不生成假菌丝。
在沙保氏琼脂及血琼脂培养基上，于25及37℃不能生长，而非病原性隐球菌在37℃不能繁殖。培养数日后生成酵母型菌落，初呈白色，1周后转淡黄或棕黄、湿润粘稠，状似胶汁。本菌能分解尿素，以此与酵母菌和念珠菌鉴别。

4、隐球菌怎么治疗

　(一)治疗
1.抗真菌药物治疗 根据病变部位和患者的免疫状态的不同，隐球菌病的抗病原治疗有差异。无明显免疫缺陷的肺隐球菌病患者通常无需抗真菌治疗而很快自愈。其他部位的隐球菌病，尤其是中枢神经系统隐球菌病和有免疫缺陷的肺隐球病患者，如艾滋病等，或同时有肺外隐球菌病，以及肺隐球菌病进行性加重时，均应进行抗真菌治疗。
(1)两性霉素B：仍是治疗中枢神经系统隐球菌病的首选药物，静脉滴注须从小剂量开始，以后每日递增。对于危重病人还可采用鞘内注射治疗，以提高脑脊液内的药物浓度。常见两性霉素B毒副作用：
①即刻反应：如发热、寒战、头痛、恶心、呕吐及食欲不振。
②重要脏器损害：如肾功能损害，可见于半数患者。尿中出现蛋白，红、白细胞及管型。若血尿素氮超过正常1倍、血清肌酐高于265.2µmol/L时，应减量或停药;肝功能及心肌损害亦较常见，曾有出现心室纤颤而死亡的报道。部分患者出现贫血，偶有血小板及白细胞减少。
③电解质紊乱：其中低钾血症最多。
④静脉炎：见于多次注射后的静脉。孕妇禁用本药。
(2)两性霉素B脂质体：减少了与人体细胞膜上胆固醇的结合，却增加了对真菌外膜上麦角固醇的结合，且脂质体中的两性霉素B缓慢释放进人体内，故降低了两性霉素B的毒副作用，特别是降低了对肾的毒性作用。
适应证：各种严重的系统性真菌病;用传统两性霉素B或其他抗真菌药治疗无效的病人;对传统两性霉素B不能耐受或有禁忌的真菌感染，如肾功能不全、明显的贫血患者等;用于器官移植、骨髓移植等真菌感染的治疗和预防。
(3)氟胞嘧啶：对隐球菌的最低抑菌浓度为0.097～78µg/ml，口服吸收良好，易透过血脑屏障，脑脊液的浓度可达血浓度的64%～68%。可口服或静脉用药。
主要不良反应：食欲不振，恶心、呕吐等消化道症状;肝功能损害，造血系统抑制，对肾功能亦有影响。故主张血药浓度监测，维持在50～100µg/ml的水平为佳。孕妇禁用。
氟胞嘧啶单独应用易产生耐药，多与两性霉素B等联合使用。
(4)氟康唑：为广谱三唑类新型抗真菌药，水溶性好，口服吸收完全，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浆浓度的90%。半减期36h，对新型隐球菌的最低抑菌浓度为3.12～6.25µg/m1。一般初用静脉滴注，病情稳定和脑脊液中新型隐球菌阴转后改为口服。本药副作用较轻，发生率约10%，有消化道反应如恶心、呕吐等，其次为皮疹和头痛、头晕、失眠等。
单用氟康唑治疗隐球菌脑膜炎的疗效并不理想，且国外近年陆续有耐药菌株的出现，故本药常用于对两性霉素B和氟胞嘧啶有禁忌、不能耐受或治疗失败者。亦作为长期维持、巩固疗效的用药。氟康唑可与两性霉素B或氟胞嘧啶联合用药，但对其疗效目前尚未达成共识，有待于积累更多的资料。
(5)伊曲康唑：广谱三唑类抗真菌药，口服吸收不佳，不易通过血脑屏障，但在脑组织中的浓度较高。对隐球菌的最低抑菌浓度为0.01～12.5µg/ml。不及氟康唑应用广泛。
2.对症治疗
(1)降低颅内压：常用20%甘露醇，亦可用人体白蛋白、50%葡萄糖加速尿，静脉用药。与甘露醇交替应用，可加强降压效果。对顽固性颅内高压内科治疗无效者，可用脑室引流方法来减压。
(2)纠正电解质紊乱：中枢神经隐球菌病患者，由于应用两性霉素B对肾功能的损害，且大量使用脱水利尿药物，易造成低血钾症，亦可出现低钠和低氯血症，均应及时补充。

5、新型隐球菌的新型隐球菌

本菌在组织液或培养物中呈较大球形，直径可达5-20um，菌体周围有肥厚的荚膜，折光性强，一般染料不易着色难以发现，称隐球菌，用墨汁阴性显影法镜检，可见到透明荚膜包裹着菌细胞，菌细胞常有出芽，但不生成假菌丝。
在沙保氏琼脂及血琼脂培养基上，病原性隐球菌在25及37℃可生长，而非病原性隐球菌在37℃不能繁殖。培养数日后生成酵母型菌落，初呈白色，1周后转淡黄或棕黄、湿润粘稠，状似胶汁。本菌能分解尿素，以此与酵母菌和念珠菌鉴别。

6、隐球菌病的治疗

1.一般治疗（1）积极治疗原发病，去除病因。（2）严格掌握抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂的用药指征。（3）加强护理和支持疗法。2.抗真菌治疗可选用氟康唑、伊曲康唑、氟胞嘧啶、两性霉素B及其脂质体等。对于严重患者，予静脉应用两性霉素B后口服氟康唑的标准治疗方法。在无艾滋病的轻症患者，氟康唑口服，连用8～10周可能有效。在其他抗真菌药效果不佳时，伏立康唑有一定的治疗效果。卡泊芬净对本病作用有限。对皮肤黏膜隐球菌病出全身用药外，还应辅以局部处理。（1）两性霉素B  两性霉素B为多烯类抗生素，与真菌胞膜上的固醇类结合，改变膜的通透性，使菌体破坏，起杀菌作用。是目前治疗隐球菌病、组织胞浆菌病和全身念珠菌病的首选药物，对曲霉素菌病效果较差。1）给药途径  ①静脉滴注  开始宜用小量，如无不良反应，渐增剂量，疗程1～3个月。静注时用5%葡萄糖液稀释，浓度不超过0.05～0.1mg/ml，缓慢静脉滴注，每剂不少于6小时滴完。浓度过高易引起静脉炎，滴速过快可发生抽搐，心律失常、血压骤降，甚至心跳停搏。②椎管内注射或脑室内注射  限于治疗隐球菌性膜的病情严重或静脉滴注失败的病例。如有副作用可减量或暂停用药，脑脊液内药物过多可引起蛛网膜炎而脑脊液细胞增多，暂时性神经根炎、感觉消失、尿潴留、甚至瘫痪、抽搐，如及早停用，大多能缓解。2）副作用  恶心、呕吐、腹痛、发热、寒战、头痛、头晕、贫血、血小板减少，血栓性静脉炎等，对肾、造血系统有一定毒性。为减轻副作用，可于治疗前半小时及治疗后3小时给阿司匹林，严重者可用静脉滴注氢化可地松或地塞米松。用药期间，应每隔3～7天检查血、尿常规及肝、肾功能，血清肌酐＞2.5mg/dl时用药应减量，尿素氮＞40mg/dl应停药，停药2～5周恢复正常，再从小剂量开始给药，注射部位易发生血栓性静脉炎，最初输液部位宜先从四肢远端小静脉开始。（2）5-氟胞嘧啶  5-氟胞嘧啶是一种口服的系统性抗真菌药物，对隐球菌和白色念珠菌有抑制作用。可与两性霉素B合用，治疗全身性隐球菌病。婴儿剂量酌减。口服吸收良好，血清浓度高，脑脊液浓度可达血清的64%～88%，容易产生耐药性，副作用有恶心、呕吐、皮疹、中性粒细胞核血小板减少，肝肾损害，与两性霉素B合用时可减少耐药性，药量可稍减，毒性反应可减轻，可缩短疗程。（3）氟康唑  双三唑类抗真菌药，作用机理和抗菌谱与酮康唑相似，体内抗真菌活性比酮康唑强，生物利用度高，口服吸收好，对念珠菌、隐球菌等有抑制作用，副作用有胃肠反应，皮疹、偶致肝功能异常。（4）隐球菌荚膜的单克隆抗体治疗  使用隐球菌荚膜的单克隆抗体治疗隐球菌病已经取得了一定的进展。鼠来源的荚膜特异性单克隆抗体治疗20例隐球菌病的一期临床研究在国外已经完成，其临床疗效仍需进一步研究。Thl型细胞因子IFN一γ也被用于中枢神经系统隐球菌病的治疗，目前仍需通过大规模临床实验验证其疗效。[3-5]参考资料：[1]Lingegowda BP, Koh TH, Ong HS, TanTT.Primary cutaneous cryptococcosis e to Cryptococcus gatti inSingapore.Singapore Med[J].2011 Jul；52(7)：e160-2.[2]Kulkarni A, Sinha M, Anandh U.primarycutaneous cryptococcosis caused by Cryptococcous laurentii in a renaltransplantation recipient.Saudi J Kidney Dis Transpl[J].2012 Jan；23(1):102-5.[3]赵辨.临床皮肤病学[M].南京：江苏科学技术出版社，2011.577～579.[4]William D,Timothy G,Dirk M. Andrews'Diseases of the Skin: Clinical Dermatology[M]: W. B. Philadelphia,Saunders,10th,ed, 2006:318-319.[5]李平,温海。隐球菌病的诊疗进展.中国真菌学杂志[J].2011 Jul;6(3):186-189.

7、隐球菌的致病性

新生隐球菌的荚膜多糖是重要的致病物质，有抑制吞噬、诱使动物免疫无反应性、降低机体抵抗力的作用。新生隐球菌可在土壤、鸟粪、尤其是鸽粪中大量存在，也可存在于人体的体表、口腔及粪便中，可侵犯人和动物引起的隐球菌病。多数引起外源性感染，也可引起内源性感染。对人类而言，它是机会致病菌。人由呼吸道吸入后引起感染，初感染灶多为肺部。肺部感染一般预后良好。但从肺部可播散至全身其他部位。播散病灶可发生在各个脏器，皮肤、粘膜、淋巴结、骨、内脏等均可受累，最易侵犯的是中枢神经系统，引起慢性脑膜炎。脑及脑膜的隐球菌病预后不良，如不治疗，常导致患者死亡。

8、隐球菌病的检查

1.病原学检查（1）墨汁染色法  是迅速、简便、可靠的方法，根据受损部位不同取所需检查的新鲜标本，如脑脊液、痰液、病灶组织或渗液等，置于玻片上，加墨汁1滴，覆以盖玻片，在显微镜暗视野下找隐球菌，可见圆形菌体，外轴有一圈透明的肥厚荚膜，内有反光孢子，但无菌丝。反复多次查找阳性率高，脑脊液应离心后取沉淀涂片。（2）真菌培养  取标本少许置于沙氏培养基中，在室温或37℃培养3～4天可见菌落长出。2.血清学检查由于患者血清中可测到的抗体不多，因此检测抗体阳性率不高，特异性不强，仅作辅导诊断。通常检测新型隐球菌荚膜多糖体抗原，以乳胶凝集试验灵敏而特异，且有估计预后和疗效的作用。3.病理学检查视病期及受累器官而异。在脑组织内可以无组织反应而仅见胶样黏液性水肿。脑膜呈慢性、非特异性化脓性炎症反应，伴大量淋巴细胞及浆细胞浸润。慢性病灶中可见结核性肉芽肿样表现。组织内可见菌体。皮肤黏膜隐球菌病有两型损害病变：（1）胶质性损害  组织反应小，局部有大量菌体聚集。（2）肉芽肿性损害  可有明显组织反应，包括组织细胞、巨噬细胞、淋巴细胞及成纤维细胞浸润，可有坏死区。