apc骨肿瘤

1、关于左肺下方异常疼痛症状的疑问

1 也许是相应的神经受了刺激，比如我的脚某处碰到什么东西，我的右咯吱窝下一点会有你说的局部的触电似的疼痛，如果是这个
情况无需太担心。
2 也许是肌肉拉伤了，我有一次肌肉拉伤，深呼吸的时候好痛。你要知道你说的那些“主要是在深弯腰时、闭住口用鼻子深长吸气时、咽喉有痰用力深吸吐出时、偶尔大笑时等几种情形下发生较明显”动作是需要非常多肌肉配合。这样的话，等肌肉恢复好了就没事了。这个可能性较大。
3 排除1和2，那就去检查下。不过我觉得可以排除胃痛这一可能。

2、细胞的癌变的癌变过程

癌变（carcinogenesis或tumorigenesis）是正常细胞转化为癌细胞的全过程。在这一漫长的过程中，细胞经历有序连续的多阶段过程，在内外环境因素作用下，通过遗传改变的不断积累，紊乱细胞分裂、凋亡和组织自稳性的正常调控，获得生存优势，克隆扩增和演进，最终演变为高度恶性的肿瘤。 目前对遗传与环境在肿瘤发生中作用，仍有不同的观点。尽管肿瘤发生的最初病因难以确定，但通过肿瘤流行病学、移民和大样本双生子流行病学等观察表明，大部分癌症是由环境因素为主引起的，少数起因于遗传因素，据估计由癌相关基因种系突变为主引起的家族性或遗传性癌综合征约占全部癌症的1-2%；发病与中低癌易感基因密切相关的癌家族，所患的相关癌症具有明显的家族集聚性，可占全部肿瘤的10%以上；更多的是由低癌易感基因参与的、无明显家族聚集的癌症的发生，与环境因素相互作用引起癌症，但所占比例无明确数据。因此通常流行病学家认为，在引发癌症中环境比遗传更重要。
从事肿瘤研究的大多数专家认为，癌症是突变积累的结果，广义的基因突变包括了发生在核苷酸和染色体水平的遗传学改变，表现为DNA序列和染色体水平的结构和数目的改变，其中包括各类基因突变、缺失和扩增等，以及染色体缺失、重复、易位和非整倍体等改变等；近10多年来由于肿瘤表遗传学取得一系列突破性进展，已进入主流生物学和医学，许多作者把表遗传学改变作为癌变机制的一部分，表遗传学改变和遗传学一样，可使原癌基因活化成癌基因，肿瘤抑制基因功能被灭活（表11-1），这些是癌变的中心生物学过程，结果细胞增殖、凋亡和分化失控，导致肿瘤的发生。
引发癌症的环境因素十分多样，物理因素如电离辐射的X射线和紫外线等；化学因素最为繁多，多数以复合物的形式存在，生物因素包括多种DNA、RNA病毒，某些细菌、真菌和寄生虫等。通过生活方式、职业环境和医疗行为影响暴露人群；国际癌症研究署（International Agency for Research on Cancer，IARC）根据对人类致癌性 （流行病学调查和病例报告）和对实验动物致癌性的资料，对上述各类理化、生物等待评因子分为四组五等。在2009年1月IARC正式公布了所评价的935种因子中，对人类具有致癌和可能致癌作用的有416种，较2002年分布的同类报告增加了32种。
关于环境对肿瘤发生贡献大小各家看法不一，一般认为80-90%的肿瘤与环境密切相关，主要因素有不良的生活方式和有害环境的暴露，其中包括吸烟、过量饮酒和食用红肉、煎烤霉变食品、慢性感染、不良情绪和紧张生活（应激）、过少体力活动，以及环境污染等。现有的大量证据表明，约25-30%肿瘤可归因于烟草，30-35%与饮食相关，15-20%可归因于感染，余下的可归因于环境污染、辐射、应激和活动少等。可见，针对上述各种肿瘤诱发因素，只要注意戒烟、少红肉、适度饮酒，避免阳光直晒，增加水果蔬菜和全谷物的消费和体力活动，并定期接种疫苗和体检，大部分人类癌症是可以预防的；然而现实还存在不少障碍，克服重医轻防的思想，深入癌变机制的研究，人类还有很长的抗癌之路。
表型1-1 常见癌相关基因在肿瘤中的遗传学和表遗传学改变举例 癌相关基因 遗传学改变 DNA 甲基化 主要肿瘤类型 肿瘤抑制基因 p53 突变、等位基因丢失和
杂合性缺失 高甲基化 脑、乳腺和骨肉瘤等 RB 突变、等位基因丢失和缺失 高甲基化 视网膜母细胞瘤 APC 突变 高甲基化 结肠、小肠、胃和甲状腺癌 MSH2 、MLH1 突变 高甲基化 结肠和子宫癌 PTEN 突变和杂合性缺失 高甲基化 神经胶质瘤和子宫肿瘤 P21 (CDKN1A) 突变 高甲基化 鳞状上皮细胞癌和黑色素瘤 INK4A,ARF 缺失 高甲基化 黑色素瘤和骨肉瘤 ATM 突变 高甲基化 白血病、淋巴瘤和脑瘤 BRCA1、BRCA2 突变、杂合性缺失、缺失
和等位基因丢失 高甲基化 乳腺和卵巢 癌基因 MYC 扩增 低甲基化 肺、乳腺、大肠、头颈癌
和骨肉瘤 RAS-家族 突变 低甲基化 肺、结肠和胰腺癌
急性髓细胞样白血病 FOS 扩增 低甲基化 骨肉瘤 EGFR (ERBB2） 扩增 高甲基化 成胶质细胞瘤、头颈癌
和骨肉瘤 MET 突变等位基因重复 ？ 乳头状肾癌 FGFR1 扩增 低甲基化 横纹肌肉瘤 事物的产生、发展与消亡都有其内在规律，外因是变化的条件，内因是变化的依据，外因通过内因起作用，癌变过程概莫能外。癌变之起因虽多为环境因素，但它们必需通过引起原癌基因的活化、肿瘤抑制基因的灭活，使细胞增殖与凋亡的失衡，经过多阶段过程，最终才能形成转移性癌。在这一漫长的致癌过程中，环境是癌变的外因，癌相关基因的遗传学和表遗传学改变则是癌变的内在依据或机制，环境致癌因子通过遗传机制的改变才能使细胞癌变；两者间对癌变的相对贡献随具体情况可有变化，如在家族性癌综合征遗传因素相对起主要作用，但环境因素对发病年龄和病情可有一定的影响；在一些明确由环境污染引发的肿瘤中，环境因素虽起重要作用，但它们一方面必需通过遗传机制才能引起细胞的癌变，另一方面由代谢、DNA修复和免疫功能等相关基因的遗传多态性，对致癌因子引发肿瘤的易感性亦有重要影响，否则就不能解释，为什么生活在同一污染环境中的人群，一些人患癌而另一些人不患癌，而且病情、疗效各异。因此，癌症是环境因素和遗传因素相互作用的结果，并可能在特定时空环节上相对重要性是可以转化的。 多阶段致癌是肿瘤生物学的重要概念，也是肿瘤的本质特征之一。在这一有序、连续的多阶段过程中，每一个新阶段启动必需有附加的遗传学或表遗传学改变，从而获得生存优势，克隆扩增；这一癌变过程的多阶段性还反映了在正常组织与高度恶性组织之间，存在处于不同恶性状态、具有特定表型的各个中间过渡阶段。
1．动物模型研究1915年首先用煤焦油反复涂擦兔耳，成功诱发了皮肤癌，证实了化学品可以致癌；1947年建立的小鼠皮肤致癌模型，直至目前仍被用来研究上皮细胞癌发生的机制，并评价修饰因子的作用。在传统的两阶段致癌模式中，一次用亚致癌剂量的起动剂如二甲基苯并蒽（dimethylben(a)anthracene DMBA）处理小鼠皮肤局部，随后反复在该处涂抹肿瘤促进剂如十四烷酰佛波醋酸酯（tetradecanoylphorbol-13-acetate TPA），3个月后通常形成乳头状瘤；如中断用TPA处理，乳头状瘤消退；如形成乳头状瘤后，继续用TPA处理一段时间，即使不再用TPA处理，其中一部分乳头状瘤仍可演进；如用启动剂进一步处理，可诱发肉瘤。可见，癌变存在连续、又相对可区别的多阶段过程；肿瘤的发生是致癌剂或起动剂与促进剂相互作用的结果，因为在这一模型中单独用致癌剂或促进剂处理，均不能诱发肿瘤；促进剂的反复处理十分重要，在乳头状瘤形成后，如中断促进剂的处理，乳头状瘤可自行消失，同时还提示促进剂的作用在一定范围内是可逆的。过去半多世纪的研究人们认识到，癌变过程除了传统的肿瘤启动和促进阶段外，癌变还需要增生细胞从良性向恶性状态转变和进一步的演进，侵袭与转移是新增遗传学和表遗传学改变的表现。如此在理论上癌变可分为四个阶段：肿瘤的启动或起始、促进、恶性转变和演进。
2．人类肿瘤研究 癌变多阶段过程在人类的研究必需是间接的。当人体暴露于致癌因子到临床检出肿瘤，需要经过长达20-50年的时间；大部分人类成年肿瘤的发病率与年龄呈指数函数增加，这提示肿瘤的演进需经过一系列连续的过程，有作者认为至少要经过4-6个阶段。这一多阶段过程在一些消化系统肿瘤已有较深入的研究。组织病理学观察表明，胃肠道内壁是由单一肠上皮细胞形成，锚定在下面的基底膜上。癌变最早期的改变表现为增生（hyperplasia），此时因细胞过度增殖，细胞数量异常增多，但所形成的肿块在组织学上与正常组织无明显差异；另一种与正常组织差异不大，但有进一步恶性演进倾向的改变是化生（metaplasia），其特征是组织中的一种正常细胞层，被异位的、但仍正常细胞层所取代。化生多发生在上皮组织的过渡带中，如食管与胃、子宫与子宫颈连接处；食管癌变前的一个重要早期指征就是具有化生改变的Barrett食管，此时食管中扁平上皮细胞被胃分泌型上皮细胞所取代，具有此种改变的患者，发展成食管癌的风险比正常人高30倍。随着遗传学和表遗传学改变的积累，出现整个组织形态、结构改变的不典型增生或发育异常（dysplasia），此时细胞形态异常，如核染色加深，核质比增大，细胞分裂能力增强，细胞数量显著增多。不典型增生为良性肿瘤与癌变前的过渡状态。上皮组织中细胞扩张性生长，同时细胞形态发生明显改变，形成肉眼可见的肿块，称之为腺瘤或息肉等，这些细胞尽管有时体积可很大，但决不会穿过基底膜，属良性肿瘤；如良性肿瘤获得进一步的遗传学改变，可发生恶性转变，形成原位癌（in situ cancer）；当肿瘤继续演进突破基底膜、侵袭邻近的基质层并远端转移时，则成为具有侵袭（invasion）和转移（metastasis）能力的高度恶性肿瘤或癌。3．癌变的多阶段过程癌变过程通常分为4个阶段：肿瘤启动（起始）、肿瘤促进、恶性转变和肿瘤演进。自发或诱发的遗传学和表遗传学改变，导致细胞基因组不稳定性增加，细胞生长、分裂和凋亡的失控，并在克隆选择中恶性程度渐增，最终完成癌变过程。肿瘤启动启动是癌变的第一阶段，是不可逆的遗传学损伤的结果。这些遗传学损伤可以是自发的，即由细胞内在因素引起，如低频率的DNA复制和染色体分裂错误，以及细胞代谢过程产生的活性氧离子等引发的DNA损伤；也可是环境中各类理化、生物致癌因子所引起的DNA结构和序列的改变，环境中化学致癌物多以复合物形式存在（表11-2），其中有效致癌成分修饰DNA结构形成加合物，在DNA复制时可引发突变；动物模型的研究表明，在
表11-2 人类化学致癌物例证 组织器官 化学致癌物 辅致癌物 肺 重金属：As,Cd,Cr,Ni等； 双氯甲醚 　（小细胞和鳞状细胞） 吸烟和柴油废气 石棉 胸膜间皮 石棉 　口腔 无烟烟草
酱草 熟石灰[Ca(OH)2] 食管 烟草烟雾 乙醇 肝 黄曲霉毒素B1 乙型肝炎病毒 （血管肉瘤） 氯乙烯 乙醇 膀胱 芳香胺如联苯胺等 　急性淋巴细胞性白血病 苯 　大多数情况下DNA加合物的量与诱发的肿瘤成正相关，而在没有加合物形成的组织中很少诱发肿瘤。一般认为，致癌剂加合物的形成对化学致癌是必需的，但对于肿瘤启动不是充分的和前提，因为这类遗传学损伤可被细胞内各类DNA修复系统恢复正常；只有未被的修复的DNA损伤，引起的原癌基因的活化、肿瘤抑制基因的灭活才是核心的肿瘤起始事件，这些改变使启动细胞具有了癌变倾向。
肿瘤促进在肿瘤促进阶段，启动细胞在促进剂的作用下更快地生长和分裂，并选择性地克隆扩增，形成细胞群体。由于突变的速率与细胞分裂的速率成正比例，因此随着起动细胞的扩增，这一细胞群就处于进一步遗传学改变和恶性变的风险之中。
肿瘤促进剂多为非诱变剂，单独使用并无致癌性，一般无需代谢激活即可发挥其生物学效应。这类因子能降低肿瘤起动因子的剂量和暴露组织的发瘤潜伏期，或增加形成肿瘤的数量。如一种化学品或因子兼有肿瘤起动和促进作用称之为完全致癌剂，如苯并芘和4-氨基联苯等。
巴豆油作为促进剂，广泛用于小鼠皮肤致癌模型，其中有效成分是十四烷酰法波（醇）醋酸酯，通过激活蛋白质激酶C ，磷酸化关键底物进而激发一连串的表遗传学改变，促进细胞生长、增殖。根据配体结合特性，鉴定了新型的肿瘤促进剂如二恶英、酚、糖精、香烟烟雾冷凝物和苯巴比妥等。在人癌激素、吸烟和胆酸等成分都参与肿瘤的促进作用；肿瘤促进通常是可逆的，例如停止吸烟后肺损伤可被逆转。
恶性转变 恶性转变是由癌前细胞转变为表达恶性表型的细胞，这些恶性特征主要有：① 细胞不受正常调控，自主生长、增殖；② 成功逃避细胞凋亡和衰老，细胞永生（immortal）；③失去了细胞的区域性限制、具有了侵袭和转移能力；④自主的血管生成能力等。
癌前细胞的恶变过程需要进一步的遗传学改变；对于细胞恶变的发生，肿瘤促进剂的总量不如屡次重复给药重要，一旦给药中断，良性或癌前病变就会退化；部分癌前细胞恶性转化的结果，将促进癌前损伤的细胞分裂的速度，增加分裂细胞的量，其结果由于DNA合成保真性的下降，产生新的遗传学改变。如恶性转变较低，用DNA损伤因子处理癌前细胞，则可显著增加恶性转变。
肿瘤演进肿瘤演进包括恶性表型的进一步表达，以及与时俱增的侵袭和转移能力。肿瘤转移与肿瘤细胞能分泌蛋白酶侵袭邻近组织，使原发癌超出原来的占位。肿瘤演进的许多细节仍在深入研究中。
恶性表型的显著特征是倾向于基因组不稳定性和细胞增殖、凋亡失控，其间发生许多突变，再次引发原癌基因的激活和肿瘤抑制基因的失能；原癌基因激活主要通过两种机制，一是在ras基因家族、特定的位置如第12、13、59或61外显子的点突变；二是在myc、Her-2和raf等多基因家族的过度表达，常是由于该基因片段的扩增，或是该基因通过邻近一个强效的启动子区。肿瘤抑制基因的失能常通过双重机制，如最多见的是第一个等位基因是点突变，而第二个等位基因的失能，是通过缺失、重组基因突变、染色体不分开和表遗传学改变，在一些肿瘤抑制基因两次都可能是突变或表遗传学改变，从而使演进中癌细胞获得生长优势和局部侵袭的能力，最终远距离转移扩散。
4．癌变是多途径过程
癌变过程的复杂性还表现在癌变过程中存在多种可替代的遗传学途径，最终形成高度恶性的肿瘤。
目前的多数研究表明，大多数肿瘤是单细胞起源，这就意味着在启动癌变、克隆扩增的细胞中，子代细胞多次发生了遗传学和表遗传学改变，导致一组原癌基因活化和肿瘤抑制基因灭活，这些对癌变过程有着原发和关键效应的基因改变，以一定的时间、顺序发生，就构成了癌变或癌的遗传学途径（cancer genetic pathway）。由于发生上述关键改变基因的种类、数量、时序的组合不同，就有了多种可替代的癌变遗传学途径（多途径），这就不仅使不同的类型的癌，还使不同个体所患相同类型的癌，具有不同的恶性生物学特性，并构成了可望预测肿瘤临床行为的分子谱（molecular profile）。
对大肠癌发生的遗传学途径进行了较为系统的研究，很能反映该问题逐渐深入认识的过程。根据早期研究曾提出了一条线性演进的模式，即熟知的大肠癌发生遗传学途径：
正常细胞→APC失能→K-ras获能→18q肿瘤抑制基因失能→p53失能→大肠癌
后来的研究表明，这一模式过于简单化，事实上按这一途径发生的大肠癌，仅占全部大肠癌中一小部分；认为大肠癌的发生至少存在三种不同的途径：CIN、MSI和CIN-MSI（表11-3）。
表11-3 大肠癌的的主要遗传学途径 　基因组不稳定性类型 CIN MSI CIN-MSI 核型 非整倍体/多倍体 近二倍体 近二倍体 常见体细胞
突变/灭活 APC,KRAS,SMAD4,
TP53突变 TGFRII,IGFFIIR,BAX,BRAF,MSH3,MSH6,E2F4; APC,KRAS SMAD4,and TP53突变 APC,KRAS突变 与途径相关的家族
性大肠癌综合征 FAP (APC 缺陷） HNPCC （主要通过 MSH2 or MLH1缺陷； 很少
是 MSH6,PMS2,或 PMS1缺陷/MMR缺陷） MAP ( MUTYH缺陷/BER缺陷） 注：染色体不稳定性 chromosomal instability CIN， 微卫星不稳定性 microsatellite instability MSI
随着表遗传学发展，最近有作者综合遗传学和表遗传学研究进展，提出在散发性大肠癌至少存在3种不同的遗传学途径，它们有不同的癌前病变和治疗反应。癌前疾病分别为锯齿状腺瘤和管状腺瘤的途径，两者遗传学改变的区别明显：前者为BRAF基因突变和MSI，表遗传学改变CIMP（CpG island methylator phenotype CpG岛促甲基化表型）阳性；而后者为APC、P53基因突变、CIS和CIMP阴性；绒毛状腺瘤演进途径情况比较复杂，有时癌前病变亦可是锯齿状腺瘤，为主是RAS基因突变，还可有APC、偶可有BRAF基因突变，CIMP阳性。这三种途径形成的大肠癌对治疗反应有差异，因而预后有不同。据估计这三种途径在大肠癌中发生率分别为：锯齿状腺瘤途径为10-20%，绒毛状腺瘤途径为10-30%，管状腺瘤为50-70%。癌相关基因的遗传学和表遗传学改变参与人胃癌变的多阶段过程，构成了两种不同组织学发生类型：分化良好或肠型的与低分化或弥漫型胃癌有不同的癌变途径，进一步在肠型癌变中又可分成3各不同的遗传学途径。以DNA甲基化为指标，在口咽癌发生的早期，根据吸烟和病毒感染两种病因，亦存在两种不同的分子途径。
综上所述，癌症的病因十分复杂多样，有物理、化学和生物因素等，仅致癌化学品就有数百种之多；癌变牵涉到多重癌相关基因的改变，实际在癌组织中可检出基因的改变可达数十种甚至更多，目前尚无法对每一个基因改变，确定对癌变是原发或继发的；病因癌相关基因改变的不同组合，就构成了癌变的不同的遗传学途径，已有研究也揭示是多样的；肿瘤发生是微进化系统，在内外环境因素选择下，必然产生更多样和恶性程度更高的的癌细胞。可见癌变是一个十分复杂、多样的多阶段过程，这些就决定了晚期癌症的难治性，早期防治的重要性；以及癌变机制和肿瘤防治研究的长期性，人类面临着巨大的挑战。

3、有谁知道股骨（骨皮质）酒精灭活后的弹性模量、泊松比是多少？这种医学方面材料的弹性模量在哪里查啊？

同种异体骨的发展背景、临床应用及效验 1880年Macewen【1】做了人的总称历史上首例同种异体骨移植术。1908年，Lexer【2】最早实施了膝关节肿瘤切除后的同种异体骨移植术，并在1925年报告了随访结果，肢体保留乐成率达50%。此后，1915年Albee出版了《骨移植外科》，同种异体骨移植才逐渐被全世界的外科医生研究和应用。1942年Inclan发表“库存骨在骨科的应用”，提出骨库的观点，跟着骨库的建立，异体骨移植的研究和应用才逐渐活跃。【89】

自60年代以来，大块异体骨移植疗治骨缺损相继应用于临床，一些病例经过持久随访不雅察，疗效满意。Langlais等【6】持久追踪13例因恶性肿瘤被切除半侧骨盆行大块异体骨移植重建骨盆的病人(分别存活七、8、10和14年)，认为用大块异体骨移植和关节成形术重建骨盆是可行的，但要求病人一般情况好，抗癌疗治有效，特别适合原发性肿瘤病人。黄长明等【3】回首性不雅察了应用大段异体骨修复79例骨肿瘤患者瘤段切除后缺损的疗治情况。67例患者得到随访，时间五个月～7年，平均2.8年，结果异体骨愈合62例，不愈合5例。主要并发症：再次发作8例，感染8例，骨不连5例，骨折4例，固定失败4例，关节面吸收塌陷7例。功能按Mankin标准评定：优25例，良23例，中11例，差8例。他们认为牢固的髓固定有利于异体骨愈合。Clatworthy等【5】前瞻性研究了50例采用大段异体骨移植进行膝关节修复的病人，发现有着令人鼓动的中期存活率。姚长海等【7】追踪了自1983年10月～2003年3月120例经同种异体骨疗治的骨肿瘤患者，结果只有2例浮现了较轻的排异反应，其余均一期愈合。【80】

目前的同种异体骨移植已进而向着困难程度大度、精细化的方向发展。KanMin等【8】报道了一例用同种异体胫骨移植修复因巨型原发性神经器官纤维肉瘤而导致骶骨全切的病例，目前患者已能自行走动。Mark等【12】对在1995年1月～1998年12月间接受冰冻同种异体股骨头修复足踝部关节缺损的75名患者进行随访，结果发现有92％的患者在术后平均4个月浮现了骨愈合，在术后平均3.5年的时间里没有浮现移植骨的吸收或被自体骨替代，仅9名患者浮现了浅部伤口并发症(感染和裂开)，2名浮现了深部感染，从而得出了异体骨移植适合足踝部重建的结论。【80】

而且，多种材料与同种异体骨的复合物研究与应用已成为新的热点，并且预示着同种异体骨移植新的发展方向。只管理论与大量的实验事实均认同，对于骨缺损的有生命的物质重建而言，同种异体骨与异种骨相比，有着无可比拟的优越性【85】，但是如何同其它材料相互取长补短，是目前科研职员不停尝试的内容。Giavaresi等【11】报道了50％透明质酸与二价铜离子的注入可促进同种异体移植骨的成活。用一大块与血管化的腓骨联合的异体移植骨解剖学重建髋关节的手术已乐成应用于一名字童【17】。王臻等【9】报道了人工关节假体复合大段异体骨移植适合恶性肿瘤肢体挽救术和保肢手术后的两次返修术，具备人工关节和大段异体骨移植双重长处，手术设计应注更有生命的物质力学原理和大段异体骨愈合特点。Anraet【10】认为在近端股骨重建中，人工关节假体与异体骨复合移植较纯真人工关节假体置换功能恢复要好，假体松动要少得多，他们认为此复合移植方式是近端股骨重建的最佳选择方式。周建生等【4】报道了20例儿童大块骨缺损采用吻合血管的冷冻异体骨移植进行修复，年龄3～13岁，平均7.9岁。骨缺损长度6.0～12.0cm，供骨取自患儿父母或同孢子女，术后4周应用免疫抑制剂，随访2～5年，平均4三个月。结果术后三个月异体骨与宿主骨全部骨性愈合，4～6个月患肢功能恢复正常，无不良反应。Chang【84】等用自体腓骨瓣与异体骨联合移植的方法修复因骨肉瘤造成的股骨缺损，以期避免常规单凭异体骨移植修复所造成的骨不连、骨折及感染等并发症。应用移植骨－假体复合物的关节成型术也被用来解决骨关节移植物的蜕变问题【20】。【80】

同种异体骨移植愈合的机理

1908年Axhausen提出了爬行替代理论并沿用直到现在，认为移植骨块能为新骨形成提供成骨环境和支架作用，使长入新生骨组织沿其表面生长，与此同时移植骨块逐渐降解并被新骨完全替代。移植骨愈致密，它被替代的速率也愈慢。移植骨在宿主部位所起的成骨有生命的物质学效应，主要表现为骨传导作用和骨诱导作用，与宿主局部的血供，细胞增殖反应，周围软组织情况，术后的抗应力掩护措施和术后感染、排斥反应是不是发生有密切瓜葛。在大段骨移植愈合中骨传导较骨诱导具备更重要作用【21】。【80】

骨传导作用

骨传导作用是指来自植床(recepientbed)周边宿主骨表面和骨髓中的定向成骨前体细胞(determined osteogenic precursor cell，DOPC)通过增殖伸延伸入植达到极点及其腔隙的表面，产生成骨细胞形成新骨，这种成骨方式是直接的，称为骨传导(osteoconction)。目前，骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP，属于一种多肽类糖蛋白，骨组织中含量甚微，皮质骨中含量大于松质骨含量)对骨传导的促进作用的研究也在深切的进行中【22,86,87】。【80】

骨诱导作用

骨诱导作用是指来自植床周边宿主软骨组织中的可诱导成骨前体细胞(incible osteogenic precursor cell，IOPC，是没有定向成骨能力的间充质细胞)，在诱导因子的作用下可被诱导定向产生骨原细胞，经成骨细胞形成新骨。这种成骨方式是间接的，称为骨诱导(osteoinction)。诱导因子及作用：Urist等通过免疫荧光法预示BMP集中分布在骨细胞陷窝壁上。BMP具备诱导间充质细胞分化成为成骨细胞并形成新骨的作用，这种功能在骨骼部位及非骨骼部位都能诱导生骨。大量研究表明，骨基质胶原的存在可使BMP诱导活性显著增加【23】。此外，骨细胞及骨基质中也有多种生长因子，如转化生长因子β(TGFβ)、类胰岛素生长因子(IGF)、碱性成纤维生长因子(FGF)等，这些因子经体外骨细胞造就不雅察，均有复制细胞、合成DNA和骨基质及刺激细胞增殖与分化作用。此中有些起直接刺激，有些起中间介导和调治作用。外源的生长因子目前还没有用于临床，因为担心其是不是会因引起组织的过度增殖而带来不利的后果。实验证明，肌母细胞和骨外非特定功能的软骨组织原始细胞、骨髓的基质细胞经BMP和脱钙诱导后，均能趋化性分化为成骨细胞。Malinin【24】等在狒狒股骨远端异体半关节移植持久随访中不雅察到，异体骨段愈合时骨段周围有大量间充质细胞侵入，伴随新骨形成并有毛细血管长入。Enneking【25】等研究7三个大段库存异体骨移植标本后发现：皮质骨愈合慢，大约需要12个月，是通过宿主骨起源的外部骨痂来桥接宿主骨与移植骨及填充其之间的缝隙；坏死的移植骨修复包括外部修复和内部修复，外部修复1年修复表层的40%，2年修复80%，内部修复过程非常缓慢，5年修复仅只15%～20%，而后的深度修复险些不发生；在骨关节标本中预示关节软骨中没有活的软骨细胞，然而这些无活细胞关节软骨结构可保持2～3年，偶尔可保持5年，厥后关节软骨的退化与软骨下的再血管化与其裂成碎片是一致的，关节面被纤维血管化组织所形成的关节翳覆盖。他们还发现越不定的关节，其关节软骨退化发生的时间越早且快。他们认为大段异体骨移植修复在开始的几年中是一个非常缓慢的过程，而且受到其它有生命的物质活动影响，譬如：骨折的修复，自体骨作为填充物和肿瘤再次发作等。【80】

同种异体骨移植的免疫排斥反应

骨组织的抗原

骨骼中的矿事物不具备抗原性，胶原和非胶原蛋白仅是弱抗原，异体骨移植的抗原刺激主要来自其细胞膜表面组织相容性抗原(MHC)。MHC抗原属脂蛋白类，与遗传暗码有关，受种源基因控制。MHC抗原分两大类：Ⅰ类抗原在人的总称为HLA-A、B、C，广泛分布于有核细胞膜表面；II类抗原在人的总称为HLA-D的DP、DIPDO、DQ、DR，主要存在于B淋巴细胞、巨噬细胞、树突状细胞及被拿获的T淋巴细胞。新颖异体骨移植的主要抗原刺激来自骨髓，骨髓含有多种细胞成份，它们多有II类抗原的抒发，可能起抗原呈递细胞(APC)的作用。此外成骨细胞亦有II类抗原抒发，在有γ-干扰素存在的情况下II类抗原抒发增强，成骨细胞亦可起到APC的作用。Lance发现正常软骨细胞仅有I类抗原抒发，仅在炎症或γ-干扰素的作用下，软骨细胞抒发II类抗原。异体软骨移植的抗原刺激主要来自基质，而不是细胞。【80】

同种异体骨移植免疫排斥机理

Horowitz和Friedaender提出假说，认为异体骨移植免疫排斥反应分为2期。第1期由移植骨抗原刺激宿主产生特异的细胞毒淋巴细胞和抗体，直接作用于靶细胞；第2期表现为拿获的免疫细胞产生细胞因子，这些细胞因子拿获破骨细胞，造成移植骨的吸收【26】。这两期的反应在新颖的异体骨移植中都可以见到，而库存异体骨移植主要表现为第2期反应。异体骨移植拿获宿主免疫系统还产生其它许多细胞因子，如白细胞介素-1(IL-1)，巨噬细胞克隆刺激因子(M-CSF)，肿瘤坏死因子(TNF)等，它们除参与免疫反应的非特异调治外，还能影响成骨与破骨的自身平衡。屠重棋【27】等报道大段冷冻异体骨移植后宿主全身免疫机能改变不较着，其反应是以局部炎症为主的细胞免疫过程。【80】

同种异体骨移植免疫与骨诱导的相互影响

骨基质中含有多种生长因子和淋巴因子，它们对维持骨的成骨与破骨自身稳定起着重要作用。此中骨基质中的BMP和TGFβ生长因子除了与骨诱导成骨有关外，也是免疫调治因子。Oreffo等证实骨诱导因子和TGFβ另有抑制破骨细胞功能作用；另一方面，Nilsson发现免疫反应亦可抑制BMP的诱导成骨作用【28】。孙磊等【29】的实验表明，异体骨移植引发的免疫排斥反应与移植骨的骨诱导活性呈负相干性，免疫反应与骨诱导之间存在着互为负反馈调治的相互作用。【80】

同种异体骨移植免疫排斥反应的表现

新颖的异体骨移植可引起类似肝、肾等实质性器官移植的急性排斥反应，冷冻的库存异体骨移植则引起慢性排斥反应且较持久。免疫排斥反应的主要表现为异体骨周围炎症细胞浸润，再生血管变性闭塞，造成骨诱导和骨传导作用下降及广泛的骨吸收，引起骨延迟愈合、不愈合、骨质疏松、骨折等。【80】

临床上减缓同种异体骨移植免疫排斥反应的途径

为了克服同种异体骨的免疫原性，目前主要通过以下三方面达到目的：①消除同种异体骨的抗原性。Burchardt认为移植骨的抗原性是影响同种异体骨与宿主愈合的重要因素。Heiple的实验表明同种异体骨与宿主愈合的优劣顺序为：冻干骨>冷冻骨>脱钙骨>冷冻 映射骨>新颖骨>脱蛋白骨。因此，可采用深低温冷冻法和冰冻干燥法进一步减弱同种异体骨的抗原性。孙磊、马东洋等在对新颖异体骨、脱钙骨基质(DBM)、自消化抗原去除骨(AAA)、骨基质感光材料(BMG)的免疫学研究中发现新颖异体骨反应最强烈，AAA骨的免疫反应最弱，BMG和DBM虽然免疫反应已较着减弱，但在同种异体的移植和同系的移植之间仍然有显著的差异。这种结果可能是因为异体骨经过连续的化学剂处理，除掉了骨基质内的脂肪、酸溶性蛋白、大分子糖蛋白和磷蛋白后，降低了异体骨的抗原性。②MHC组织配型。Stevenson等【30】的动物实验研究表明成骨表面积在相容供体较着大于不相容供体，但人的总称同种异体骨移植组织配型的效验与动物实验的结果是不是不异受到关注。Muscolo等【31】报告整体上HLA配型与同种异体骨移植的愈合无明确的相干性。而且临床上尚没有对同种异体骨移植进行配型。③免疫抑制剂的施用。Goldberg和Voggenreiter等【32，33】动物实验证明它能抑制T淋巴细胞，干扰细胞免疫，增加诱导成骨，促进移植骨愈合。目前免疫抑制剂已广泛应用于移植骨术后的抗排斥疗治，然而由于其较大的副作用，尤其是很多大段骨用于肿瘤切除后植骨，免疫抑制剂有可能促进肿瘤的再次发作和廓张，药物的配伍、剂量及疗程等具体应用还存在争议。Markus等【34】认为，他克罗姆、霉酚酸莫飞替，泼尼松龙等免疫抑制剂的应用对于手移植后的骨愈合是至关重要的。而Vossen等【35】就通过实验证实，环保霉素A/霉酚酸莫飞替/强的松三联疗法对于预防异体骨移植后的排异反应是无效的，降低了成骨的质量，并对宿主产生系统毒性，从而得出结论：如许一种免疫抑制疗法对于异体骨移植其实不理想。在吻合血管的大段异体骨移植中，若供受者间无血缘瓜葛，以移植前通过组织配型选择供体为妥，或移植手术后持久应用免疫抑制剂到骨愈合为止，这似乎已成为一种共识。然而有人特意将胫腓骨异体移植模子小鼠的环保霉素A停用8－16周后不雅察，移植骨仍旧保存并险些存活，这表明对于异体骨移植修复较大缺损而言，持久大剂量的免疫抑制疗治可能没有必要【36】。Peter等【37】也证实，只要有移植骨已存活其实不停生长的明确证据，短时间的全身免疫抑制疗治似乎更为合理和易于接受。另外，还可以采用多种方法，尽量去除或杀灭在移植骨内的细胞成份，以减弱抗原性，如彻底刮除移植骨的骨髓、骨膜及反复洗涤等处理方法，以进一步减低其免疫原性。【80】

同种异体骨的获取、制备及保存

同种异体骨的获取

获取死亡供体骨组织的操笔者应该首先核实同意捐献遗体指定部位组织的书面材料。假若有两个以上单位从同一供体获取不同的组织或器官，主要获取单位作为负责单位已得到同意捐赠的证明材料，其它单位获取捐赠范围内的组织时应该得到负责获取单位的同意，并由负责获取单位登记备案【38】。为保证异体骨安全施用，捐献者健康情况必须达到如下标准：年龄以20～50岁为宜，无肝炎、结核、慢性感染、性病、肿瘤等病史，其血样经艾滋病病毒、肝炎病毒、梅毒检测及血液细菌造就等检查均为阴性【39】。获取死亡供体骨组织距离死亡的时间要求在12h内(室温)或24h(2-10℃之内)。对取材术者和器械、房间、供体体表的消毒均应遵守外科无菌操作原则。如获取的组织禁绝备接受二次灭菌，对无菌操作的要求应更严酷，称为无菌获取，房间洁净度建议达到10万级。如获取的组织准备接受二次灭菌，对无菌操作和获取环境的要求可以适当放宽，称为非无菌获取或清洁获取【38】。

同种异体骨的制备

自70年代末，美国肌肉骨骼组织库协会曾颁布一份“肌肉骨骼组织库要领”，目前世界各国险些都按照这一标准选择供体、储存标本，有效地排除了潜在的严重传染性疾病等。目前，国内外骨库的异体骨的灭菌方法主要有化学灭菌和辐照灭菌。国际通用的灭菌安全保证水平为SAL10-6，它表示残余菌量的最大概率是每100万件产品中只有1件【38】。

化学灭菌

理想的灭菌溶液必须能杀灭表面和骨间隙中的所有微有生命的物质，但又不影响骨组织的物理和化学性质，并且没有残留的毒性事物。乙醇、有机汞化合物、甲醛曾经都被用于异体骨的灭菌，但各有错误谬误。环氧乙烷(EO)是一种烷基化剂，通过使微有生命的物质中的核酸烷基化而灭活酶的活性从而达到灭菌效验。EO的有效浓度为450～1500mg/L、湿润程度30%～60%、温度20～60℃，经过2～5小时的熏蒸可完全杀灭各种细菌、病毒、芽孢。EO对移植骨的有生命的物质学特性有一定的影响，Thoren等【40】研究发现大剂量的EO气体会降低未脱钙移植骨的骨传导作用。Aspenberg等报道EO对脱钙移植骨的骨诱导作用有剂量依赖瓜葛。但Tshamala等【41】的实验发现EO气体消毒对移植骨的骨诱导作用和骨传导作用没有较着影响，仅减慢移植骨的吸收速率。同时，因EO具备毒性，对受体周围组织有一定影响，可能会导致异体骨关节移植失败。况且其洞穿骨皮质的能力差，因而施用EO消毒移植骨逐渐减少，目前仅推荐颗粒状骨材料的消毒。

辐照灭菌

辐照灭菌可彻底杀灭骨表面和骨间隙中的所有微有生命的物质，且映射后无毒性事物残留。目前常用的灭菌射线是γ射线。Buckley等【42】经过平均5年的随访发现，用于髋臼重建的异体骨的辐照灭菌是有效的，很可能是由于降低了细菌及病毒疾病的传播风险。且与非辐照组相比，存活率为87.8％。但辐照灭菌也有副作用，有人经实验证实，γ射线的映射会较着减弱皮质骨对疲劳性骨折的抵御能力【43】。然而大量的实践已证明，15～25kGy的辐照剂量不影响骨的力学特性和骨诱导能力，无较着的临床危害作用。因此把15～25kGy作为推荐施用剂量。Hamer等【44】的研究预示γ射线对骨的弹性没有不论什么影响，但在28kGy标准映射下，骨的强度下降64%。厥后又发现通过调治水分子自由基的产生可以改变γ射线对骨胶原纤维a链的破坏，在-78℃冷冻条件下映射能抑制水分子的运动，降低自由基的产生，从而降低骨的脆性和减少骨胶原纤维的破坏。Campbell等【45】研究了γ射线和人的总称免疫缺陷病毒(HIV病毒)的相干性，发现89kGy才能完全灭活HIV病毒，这个剂量远远跨越目前推荐施用的剂量。因此，临床取材要严酷按照美国肌肉骨骼组织库协会颁布的“肌肉骨骼组织要领”，去除HIV和肝炎病毒等阳性供体，无菌制备，采用15～25kGy剂量进行辐照灭菌，防止疾病传播。【89】Burgess等【46】最近又报道了一种对松质骨行预处理后进行超大剂量（50kGy）γ射线映射灭菌的方法，他们的结果表明，经这种方法处理后的松质骨仍然具备与经常规方法处理后者相当的抗压强度与弹性模量，且经三种不同的哺乳动物细胞试验证实，这种移植骨不具备细胞毒性。由此可见，如何拟定一个既安全又使映射骨符合有生命的物质力学要求的辐照剂量，仍是值当商榷的。

我国国家标准“医疗保健产品灭菌确认和常规控制要求（GB18280-2000）”对辐照灭菌有具体的规定。骨库应该在经过国家认可的辐照部门进行辐照灭菌，并得到辐照剂量凭证。施用多大辐照剂量可以达到SAL10-6，取决于灭菌前每件产品上活微有生命的物质的总数，称为初始污染菌数或有生命的物质负载。根据有生命的物质负载和有关微有生命的物质的辐照敏感性（D10剂量）确定灭菌剂量。国内外推荐施用的25kGy剂量辐照是以执行生产质量管理规范为前提，如能接续降低有生命的物质负载，施用20kGy剂量辐照也能达到SAL10-6。为了获得辐照灭菌的直不雅凭证，应该在包装袋上贴附辐照变色标签。现行的标准规定，辐照灭菌不推荐施用有生命的物质指示剂或无菌试验，即不必把菌检作为产品放行的依据【38】。

同种异体骨的保存

对异体骨储存方法的研究可追溯到1910年，Bauer发现异体骨能在冷却环境中储存3周，并能在狗身上移植乐成【47，48】。1911年Tuffer在临床上哄骗冷却储存5天的异体骨移植乐成【49】。第二次世界大战期间Inclan将骨储存在含有枸橼酸的冷血液中，并乐成的将骨组织自体或异体移植于52例患者获得乐成【50，51】。与此同时，美国马里兰国家海军医疗中心的Bush和Wilson独创性的发展了低温异体骨储存技术，他们将异体骨持久储存于－80℃时，异体骨酶的活动才完全被抑制【52】，且其力学强度保持不变【53，54】。

骨库的发展与现状

1950年，执政鲜战争期间，外科医生面对着大量需要修复、重建的颌面部毁伤的伤员，该中心的GeorgeHyatt始于了世界首个骨库，他对现代骨库的贡献在于将第二次世界大战期间用来储存血浆的冷冻干燥技术应用在了骨的储存上，首次将供体的用筛子选原则应用于骨库，以防止因移植导致疾病的传播，并且使骨库成为独立的加工，储存并发放异体骨的机构【55】。但令人遗憾的是该骨库于1982年停止了运作。经冷冻干燥的异体骨能室温下保存，其有生命的物质力学活性不变，易于输送和贮存，但冷冻干燥过程使异体骨的力学强度部分减低【56】。

1976年美国成立了美国组织库协会。目前欧洲、英联邦等都有组织库协会，专门拟定、更新骨科技术标准，以指导骨组织库的操作在统一的标准下进行，使产品位量和安全性得到保障。由于受到因器官和冷冻保存的新颖骨移植而导致艾滋病传播事件的影响【56】，美国食物药品监视管理局（FDA）于1993年12月14日发布了异体组织产品和组织库的管理条例，规范、监视组织库的运作，并且禁止未经FDA检查核对的组织产品进口到美国。到2001年美国食物药品监视管理局开始对异体骨产品和骨组织库实行注册制度。同年，美国组织库协会发布了7五个质量靠得住的组织库名单。目前，美国有几家规模很大的公司，专门从事骨组织产品的研究、加工和销售，这要得异体骨产品的品种越发富厚、产品来历越发利便、安全性也越发有保障。

还在二十多年前，美国的一份调查结果预示40％的骨科医生将异体骨库骨移植作为一种临床常规疗治手眼，30％的骨科医生准备在异体骨产品来历利便时应用【57】。1990年美国同种骨的年用量为35万件，而到了1999年，就增加到了65万件【83】。荷兰的Leiden骨库于1988年建立，在第一个五年运行期间，该骨库供骨量每年以30％的速率增长【58】。比利时Sait-Luc骨库建于1982年，每年向险些所有的欧洲国家提供异体骨产品，用于近3000例的骨关节重建手术。新加坡骨库于2003年1月通过了ISO9001质量体系认证，截至到2003年6月，已从440位志愿者身上取骨440块，从63具尸体上取骨1055块，已有854例肌肉骨骼移植手术从此骨库取骨。并发症的发生率仅为2.2%【59】。

1950年我国的屠开元、朱通伯曾在上海中美亿元建立我国第一所骨库【60】，用硫柳汞浸泡来保存异体骨，但其后未能持续发展。我国对异体骨关节的研究和应用本来与发财国家有较大差距，但近几年，异体骨的应用价值受到了有关部门的重视，得到了迅速的发展。很多医院建立了本身的骨库，并在骨移植基础理论研究上有很多突出的成绩，此中包括西安第四军医大学、北京积水潭医院、八路军总医院、上海第二医科大学附属第九人民医院等，并各具特色。这些骨库和研究室健存本院骨科，与骨移植临床紧密结合，在同种骨移植的手术疗治特别是大段骨移植实践中取患了较高的乐成率。1988年在IAEA的支持下在太原成立山西组织库，早期主要从事辐照效应的研究，并在山西省卫生厅支持下把产品推向市场，2001年骨产品获得国家药品监视管理局的准产注册。1995年8月召开了我国首届异体骨移植与骨库方面的专题研讨会，1999年国家食物与药品监视管理局正式将异体骨列为第三类植入材料，对异体骨产品实行注册制度，使异体骨的加工、应用纳入了正规的监控之中。【81、82】

4、为什么说Rb蛋白是G1/S期转化的负调控因子?

抑癌基因也称为抗癌基因.抑癌基因是一类抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因.对于正常细胞,调控生长的基因（如原癌基因等）和调控抑制生长的基因（如抑癌基因等）的协调表达是调节控制细胞生长的重要分子机制之一.这两类基因相互制约,维持正负调节信号的相对稳定.当细胞生长到一定程度时,会自动产生反馈抑制,这时抑制性基因高表达,调控生长的基因则不表达或低表达.前已述及,癌基因激活与过量表达与肿瘤的形成有关.同时,抑癌基因的丢失或失活也可能导致肿瘤发生.　抑癌基因也称为抗癌基因.早在1960s,有人将癌细胞与同种正常成纤维细胞融合,所获杂种细胞的后代只要保留某些正常亲本染色体时就可表现为正常表型,但是随着染色体的丢失又可重新出现恶变细胞.这一现象表明,正常染色体内可能存在某些抑制肿瘤发生的基因,它们的丢失、突变或失去功能,使激活的癌基因发挥作用而致癌. 抑癌基因的发现是从细胞杂交实验开始的,当一个肿瘤细胞和一个正常细胞融合为一个杂交细胞,往往不具有肿瘤的表型,甚至由两种不同肿瘤细胞形成的杂交细胞也非肿瘤型的,只有当这些正常亲代细胞失去了某些基因后,才会形成肿瘤的子代细胞.由此人们推测,在正常细胞中可能存在一种肿瘤抑制基因,阻止杂交细胞发生肿瘤,当这种基因缺失或变异时,抑瘤功能丧失,导致肿瘤生成.而在两种不同肿瘤细胞杂交融合后,由于它们缺失的抑癌基因不同,在形成的杂交体中,各自不齐全的抑癌基因发生交叉互补,所以也不会形成肿瘤. 抑癌基因的产物是抑制细胞增殖,促进细胞分化,和抑制细胞迁移,因此起负调控作用,通常认为抑癌基因的突变是隐性的. 目前定论的抑癌基因有10余种,必须指出,最初在某种肿瘤中发现的抑癌基因,并不意味其与别的肿瘤无关,恰恰相反,在多种组织来源的肿瘤细胞中往往可检测出同一抑癌基因的突变、缺失、重排、表达异常等,这正说明抑癌基因的变异构成某些共同的致癌途径. 抑癌基因的产物主要包括：①转录调节因子,如Rb、p53；②负调控转录因子,如WT；③周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI）,如p15、p16、p21；④信号通路的抑制因子,如ras GTP酶活化蛋白（NF-1）,磷脂酶（PTEN）；⑥DNA修复因子,如BRCA1、BRCA2.⑥与发育和干细胞增殖相关的信号途径组分,如：APC、Axin等. 编辑本段抑癌基因失活的途径：①等位基因隐性作用,失活的抑癌基因之等位基因在细胞中起隐性作用,即一个拷贝失活,另一个拷贝仍以野生型存在,细胞呈正常表型.只有当另一个拷贝失活后才导致肿瘤发生,如Rb基因.②抑癌基因的显性负作用（dominant negative）：抑癌基因突变的拷贝在另一野生型拷贝存在并表达的情况下,仍可使细胞出现恶性表型和癌变,并使野生型拷贝功能失活.这种作用称为显性负作用或反显性作用.如近年来证实突变型p53和APC蛋白分别能与野生型蛋白结合而使其失活,进而转化细胞.③单倍体不足假说（Haplo-insufficiency）：某些抗癌基因的表达水平十分重要,如果一个拷贝失活,另一个拷贝就可能不足以维持正常的细胞功能,从而导致肿瘤发生.如DCC基因一个拷贝缺失就可能使细胞粘膜附功能明显降低,进而丧失细胞接触抑制,使细胞克隆扩展或呈恶性表型. 一些抑癌基因的功能抑癌基因 功能 相关肿瘤Rb 转录调节因子 RB、成骨肉瘤、胃癌、SCLC、乳癌、结肠癌p53 转录调节因子 星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠癌、乳癌、成骨肉瘤、SCLC、胃癌、磷状细胞肺癌WT 负调控转录因子 WT、横纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝母细胞瘤NF-1 GAP,ras GTP酶激活因子 神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、雪旺氏细胞瘤、神经纤维瘤DCC基因亦称结直肠癌缺失基因（deletedincolorectalcarcinoma）,氨基酸顺序与神经细胞粘附分子（N-CAM）及其它相关的细胞表面糖蛋白十分相似.该基因失活,可导致细胞的生物学行为,如细胞粘附、接触性抑制及运动发生重要改变,使细胞朝恶性化方向演变,并容易发生转移,DCC基因在胃癌中的缺失率为40%~60%左右. p21 CDK抑制因子 前列腺癌p15 CDK4、CDK6抑制因子 成胶质细胞瘤BRCA1 DNA修复因子,与RAD51作用 乳腺癌、卵巢癌BRCA2 DNA修复因子,与RAD51作用 乳腺癌、胰腺癌PTEN 磷酯酶 成胶质细胞瘤APC WNT信号转导组分 结肠腺瘤性息肉,结/直肠癌APC基因最初是在结肠腺瘤样息肉（adenomatouspolyposiscoli）病人中发现的,并以此命名.APC基因定位于染色体5q21-22,属于Wnt信号途径的负调控因子,APC蛋白可与β-catenin连接,促进β-catenin降解,而β-catenin在细胞内积累后,可进入细胞核,与T细胞因子TCF结合,促进相关基因的表达. 编辑本段作用机理由于抑癌基因的分离鉴定研究晚于原癌基因,目前仅对p53和Rb两种抑癌基因的作用机制了解比较充分. （一）视网膜母细胞瘤基因（Rb基因）Rb基因是最早发现的肿瘤抑制基因,最初发现于儿童的视网膜母细胞瘤,因此称为Rb基因.在正常情况下,视网膜细胞含活性Rb基因,控制着成视网膜细胞的生长发育以及视觉细胞的分化,当Rb基因一旦丧失功能或先天性缺失,视网膜细胞则出现异常增殖,肝成视网膜母细胞瘤.Rb基因失活还见于骨肉瘤.小细胞肺癌、乳腺癌等许多肿瘤,说明Rb基因的抑癌作用具有一定的广泛性. Rb基因比较大,位于人13号染色体q14,含有27个外显子,转录4.7kb的mRNA,编码蛋白质为P105,定位于核内,有磷酸化和非磷酸化两种形式,非磷酸化形式称活性型,能促进细胞分化,抑制细胞增殖.实验表明,将Rb基因导人成视网膜细胞瘤或成骨肉瘤细胞,结果发现这些恶性细胞的生长受到抑制.有意义的是,Rb蛋白的磷酸化程度与细胞周期密切相关.例如,处于静止状态的淋巴细胞仅表达非磷酸化的Rb蛋白,在促有丝分裂剂诱导下,淋巴细胞进人S期,Rb蛋白磷酸化水平增高,而终末分化的单核细胞和粒细胞仅表达高水平的非磷酸化Rb蛋白,即使在生长因子诱导下,Rb蛋白也不发生磷酸化,细胞也不出现分裂.提示细胞生长停止,Rb蛋白处于低磷酸化水平,而处于分裂增殖的肿瘤细胞只含有磷酸化型的Rb蛋白.说明Rb蛋白的磷酸化修饰作用对细胞生长、分化起着重要的调节作用.Rb基因对肿瘤的抑制作用与转录因子（E-2F）有关.E-2F是一类激活转录作用的活性蛋白,在G0、G1期,低磷酸化型的Rb蛋白与E-2F结合成复合物,使E-2F处于非活化状态；在S期,Rb蛋白被磷酸化而与E-2F解离,结合状态的E-2F变成游离状态,细胞立即进人增殖阶段.当Rb基因发生缺失或突变,丧失结合、抑制E-2F的能力,于是细胞增殖活跃,导致肿瘤发生. （二）P53 人类p53基因定位于l7P13,全长16－20kb,含有11个外显子,转录2.8kb的mRNA,编码蛋白质为P53,是一种核内磷酸化蛋白.P53基因是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因.过去一直把它当成一种癌基因,直至1989年才知道起癌基因作用的是突变p53,后来证实野生型p53是一种抑癌基因. P53基因表达产物P53蛋白由393个氨基酸残基构成,在体内以四聚体形式存在,半衰期为20－30分钟.按照氨基酸序列将P53蛋白分为三个区：（1）核心区,位于P53蛋白分子中心,由102－290位氨基酸残基组成,在进化上高度保守,在功能上十分重要,包含有结合DNA的特异性氨基酸序列. （2）酸性区,由N端1－80位氨基酸残基组成,易被蛋白酶水解,半寿期短与此有关.含有一些特殊的磷酸化位点. （3）碱性区,位于C端,由319－393位氨基酸残基组成.p53蛋白通过这一片段可形成四聚体.C端可以单独具备转化活性,起癌基因作用,且有多个磷酸化位点,为多种蛋白激酶识别. 正常情况下,细胞中P53蛋白含量很低,因其半寿期短,所以很难检测出来,但在生长增殖的细胞中,可升高5－100倍以上. 野生到P53蛋白在维持细胞正常生长、抑制恶性增殖中起着重要作用,因而被冠以"基因卫士"称号.P53基因时刻监控着基因的完整性,一旦细胞DNA遭到损害,P53蛋白与基因的DNA相应部位结合,起特殊转录因子作用,活化P21基因转录,使细胞停滞于G1期；抑制解链酶活性；并与复制因子A（replicationfactorA）相互作用参与DNA的复制与修复；如果修复失败,p53蛋白即启动程序性死亡过程诱导细胞自杀,阻止有癌变倾向突变细胞的生成,从而防止细胞恶变. 当P53发生突变后,由于空间构象改变影响到转录活化功能及P53蛋白的磷酸化过程,这不单失去野生型P53抑制肿瘤增殖的作用,而且突变本身又使该基因具备癌基因功能.突变的P53蛋白与野生型P53蛋白相结合,形成的这种寡聚蛋白不能结合DNA,使得一些癌变基因转录失控导致肿瘤发生. 值得提出的,所谓"癌基因"、"抑癌基因"是在癌瘤研究过程中命名的.事实上,细胞的原癌基因和抑癌基因均是细胞的正常基因成分,具有重要的生理功能,除了癌瘤以外,它们在多种疾病过程中也发挥重要作用.

5、肿瘤的发病机制

（一）肿瘤：是机体在各种因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去了对其生长的正常调控，导致细胞的异常增生而形成的新生物。肿瘤是基因疾病，其生物学基础是基因的异常。致瘤因素使体细胞基因突变，导致正常基因失常，基因表达紊乱，从而影响细胞的生物学活性与遗传特性，形成了与正常细胞在形态、代谢与功能上均有所不同的肿瘤细胞。肿瘤的发生是多基因、多步骤突变的结果。不同的基因的突变与不同强度的突变形成了不同的肿瘤。肿瘤的形态异常，是肿瘤病理诊断的依据。

（二）肿瘤的发病机制：人类对肿瘤发病机制的认识经历一个漫长的过程，从过去单一和物理致癌、化学致癌、病毒致癌、突变致癌学说上升到多步骤、多因素综合致癌理论。最成功例子来源于美国霍普金斯大学Vogelstein实验室对结肠癌的研究。他们发现在结肠癌发生过程中所经历的增生、良性肿瘤、原位癌和浸润癌多步骤过程中，始终贯穿一系列分子事件变化。发现腺瘤中有Ras基因突变和抑癌基因APC和DCC丢失，在癌中有Ras基因突变以及抑癌基因APC、DCC、P53丢失。结肠肿瘤的发生似乎是由于抑癌基因APC的杂合性丢失而开始的。APC的缺失可以发生于生殖细胞或体细胞，导致逐渐增大的良性腺瘤。在良性腺瘤中常有其中一个细胞发生Ras癌基因突变而导致进一步克隆性发展。随后发生的抑癌基因DCC和P53缺失促进了良性到恶性发展过程。从腺瘤到癌的演变过程中还伴有DNA损伤修复基因突变以及DNA甲基化状态的改变，因此，结肠癌变过程是一个多基因参与，多步骤过程。

（三）化学致癌物(chemical carcinogen)：目前认为凡能引起人或动物肿瘤形成的化学物质，称为化学致癌物。

根据其作用方式分为直接致癌物、间接致癌物、促癌物三大类。1）直接致癌物：是指这类化学物质进入机体后能与体内细胞直接作用，不需代谢就能诱导正常细胞癌变的化学致癌物。这类化学致癌物的致癌力较强、致癌作用快速，常用于体外细胞的恶性转化研究。如各种致癌性烷化剂、亚硝胺类致癌物等。2）间接致癌物：是指这类化学物质进入体后需经体内微粒体混合功能氧化酶活化，变成化学性质活泼的形式方具有致癌作用的化学致癌物。常见有多环芳烃、芳香胺类、亚硝胺及黄曲毒素等。3）促癌物：以称肿瘤促进剂，单独作用于机体内无致癌作用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤形成。常见的促癌物有巴豆油、糖精及苯巴比妥。

根据化学致癌物与人类肿瘤的关系以可分为肯定致癌物、可疑致癌物及潜在致癌物。1）肯定致癌物：是指经流行病学调查确定并且临床医师和科学工作者都承认对人和动物有致癌作用，其致癌作用具有剂量反应关系的化学致癌物。2）可疑致癌物：具有体外转化能力，而且接触时间与发癌率相关，动物致癌实验阳性，但结果不恒定，此外，这类致癌物缺乏流行病学方面的证据。3）潜在致癌物：一般在动物实验中可获得某些阳性结果，但在人群中尚无资料证明对人具有致癌性。

化学致癌物的代谢活化：一般将未经代谢活化、不活泼的间接致癌物称为前致癌物(precarcinogen)；经过体内代谢转变为化学性质活泼，寿命极短的致癌物称为近致癌物(proximate carcinogen)。近致癌物进一步转变为带正电荷的亲电子物质，称为终致癌物(ultimate carcinogen)。终致癌物与DNA、RNA、蛋白质等大生物大分子共价结合而导致它们的损伤，从而引起细胞癌变。其中DNA是终致癌物攻击的主要目标。终致癌物与DNA结合导致DNA的化学修饰，形成致癌物-DNA加合物。在间接致癌物的代谢过程中涉及到一系列的酶类，其中最重要的活化酶是混合功能氧化酶系统。包括细胞色素P450和P448。

（四）物理致癌：电离辐射是最主要的物理性致癌困素，主要包括以短波和高频为特征的电磁波的辐射以及电子、质子、中子、a粒子等的辐射。电离辐射对生物靶损伤的机理主要是产生电离，形成自由基。自由基的性质非常活泼，可以破坏正常分子结构而使生物靶受伤。DNA是电离辐射的重要生物靶，尤其是嘧啶碱基对电离辐射的敏感性较高，腺嘌吟脱氨降解为次黄嘌吟，胞嘧啶脱氨降解为尿嘧啶。电离辐射对DNA的损伤主要是单链断裂及碱基结构改变。电离辐射引起DNA断裂，在细胞水平以染色体断裂形式表现出来，表现为多种染色体畸变方式，如重复、互换、倒位、易位等。染色体畸变的形成直接影响结构基因在基因组内的正常排列，或造成基因片段的丢失或重排，甚至能改变基因的调控机制。癌基因可突变及抑癌基因的失活可能起关键作用。

影响辐射致癌因素：器官敏感性、性别、年龄、遗传敏感性、吸咽、医疗照射方式。

与辐射有关的肿瘤：白血病、乳腺癌、甲状腺肿瘤、肺癌、骨肿瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。

（五）致瘤病毒：与肿瘤有关的病毒可分为致瘤性DNA病毒和致瘤性RNA病毒两大类。与动物或人类肿瘤有关的致瘤性DNA病毒有5大类；乳多空病毒类、腺病毒类、疱疹病毒类、乙型肝炎病毒以及痘病毒类。研究证明这些DNA病毒的致瘤性与其所含的病毒癌基因有关。这些癌基因多位于病毒基因组的早复制区，如SV40病毒大T抗原；人乳头状瘤病毒E6、E7；腺病毒的E1A、E1B等。这些DNA致瘤病毒的编码产物可与抑癌基因蛋白结合。

肿瘤病毒是一种生物性致癌因素，其作用特点是1）肿瘤病毒是具有生命的微生物，含有特殊的物质--核酸，可进行复制和遗传，产生子代病毒，继续发挥致癌作用。2）肿瘤病毒对动物和人类具有感染性，有些肿瘤病毒对某些细胞有特异的亲嗜性，产生不同的疾病并诱发肿瘤；3）肿瘤病毒的核酸可整合到宿主细胞DNA链上，通过不同的机制，使细胞发生恶变；4）有些肿瘤病毒基因组中有特殊的核苷酸序列，即病毒癌基因或转化基因，编码转化蛋白，使细胞发生转化恶变。

乳头状瘤病毒：两个亚型（HPV16、HPV18）与人宫颈癌发病相关，E6和E7是HPV的癌基因，其蛋白产物可以与P53结合，与Rb结合，从而导致这两种重要的抑癌基因蛋白产物失活或隆解。乙型肝炎病毒：与人类原发性肝细胞癌的发生有密切关系，HBX是HBV的癌基因，在转基因鼠中可诱发肿瘤。在原发性肿癌中P53突变率很高，HBV感染以及暴露于黄曲霉素被认为是原发性肝癌发病主要原因。EB病毒：与四种不同类型的人癌发病有关；Burkitt淋巴瘤（BL）、鼻咽癌（NPC）、HIV感染导致免疫抑制个体的B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤。人类T细胞白血病病毒（HTLV）：与人类T细胞白血病有关。

（六）肿瘤发病的学说

1）两次突变假说：以视网膜母细胞瘤为代表，该假说认为遗传型的肿瘤第一次突变发生在于生殖细胞，第二次突变发生于体细胞，因此解释了遗传型肿瘤发病年龄早，肿瘤表现为多发性和双侧性。散发性肿瘤的两次突变均发生于体细胞，故肿瘤发病迟，并且多是单发或单侧的。

2）癌变的二阶段学说：第一个为特异性的激发阶段，由使用一次小剂量的致癌物所引起，使正常细胞转变为潜伏性癌细胞。第二个为比较非特异的促进阶段，由促癌物促成，使潜伏性的癌细胞进一步发展成为肿瘤。

3）肿瘤发生的过程：<1>激发阶段：是正常细胞经致癌物作用后转变为潜伏性瘤细胞的过程。激发过程比较短暂，一般是不可逆的。激发过程具有诱变性质，即激发事件涉及到遗传突变。一般认为是细胞在增殖分裂过程中，基因受致癌因素作用发生突变，而这种突变以经细胞增殖分裂被固定，并能传代。<2>促进阶段：是潜伏性癌细胞经促癌物作用后转变成癌细胞的过程。促进阶段的初期具有可逆性，而后期是不可逆的。促癌物本身不具有诱变性，促癌过程是被激发细胞进一步增殖，逐步形成克隆的选择过程。其特点是单独作用无效，必须在激发之后间隔数周给予，才能使肿瘤出现加速生长。促进作用有可逆性，有剂量效应关系及阈剂量，故认为是肿瘤形成过程中较易受预的阶段，也是最容易取得干预防成效的阶段。

4）演变阶段：指肿瘤形成过程中，在促进阶段之中或之后，细胞表现出不可逆的基因组合，在形态或生物行为方面逐渐表现出肿瘤的特征，如生长加速、具有侵袭性和转移能力，以及生化、免疫性能改变等。演变可能涉及遗传物质的重大改变，如染色体的结构变异丢失、易位或嵌入。

6、APC的一些抑癌基因的功能

抑癌基因 功能 相关肿瘤 Rb 转录调节因子 RB、成骨肉瘤、胃癌、SCLC、乳癌、结肠癌 p53 转录调节因子 星状细胞瘤、胶质母细胞瘤、结肠癌、乳癌、成骨肉瘤、SCLC、胃癌、磷状细胞肺癌 WT 负调控转录因子 WT、横纹肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝母细胞瘤 NF-1 GAP，ras GTP酶激活因子 神经纤维瘤、嗜铬细胞瘤、雪旺氏细胞瘤、神经纤维瘤 DCC 细胞粘附分子 直肠癌、胃癌 p21 CDK抑制因子 前列腺癌 p15 CDK4、CDK6抑制因子 成胶质细胞瘤 BRCA1 DNA修复因子，与RAD51作用 乳腺癌、卵巢癌 BRCA2 DNA修复因子，与RAD51作用 乳腺癌、胰腺癌 PTEN 磷酯酶 成胶质细胞瘤 APC WNT信号转导组分 结肠腺瘤性息肉，结/直肠癌

7、简述APC与Th细胞的相互作用

巨噬细胞与TH细胞之间的相互作用佚名分享
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TH细胞必须由静止状态的TH转变活化为TH才能辅助B细胞产生抗体。关于TH细胞活化的机制，根据现有实验资料提出一个双信号假说。
近年的实验证明在抗原呈递细胞（APC）表面至少有二种分子与TH细胞的活化相关。一种是抗原呈递分子，它是由MHC分子组成，它可与外源性或内源性抗原肽片段结合，然后运送至细胞表面并呈递给T细胞，通过TCR/CE3刺激产生第1活化信号。另一种分子即所谓协同刺激分子（costimulating
molecules,CM），它是由一组粘附分子组成，它不仅能促进APC与T细胞的直接接触，而且也具有诱导信号传递的功能。这组分子可与T细胞上的协同刺激分子受体（costimulatory
molecules
recptor,CMR）结合，刺激其产生协同激信号，即所谓第2信号。
图11-2　T细胞活化主要协同刺激分子（CM）及其受体分子（CMR）的组成和作用示意图
T细胞上的CMR或称为辅助分子（accessory
molecules）也是由一组粘附分子组成（表11-7）。对CMR及其配体的分子结构与功能及信号传导途径有待深入研究，但对其中的CD28分子和CTLA-4分子及其配体B7/BB1分子被认为是产生协同刺激信号的主要分子（图11-2）。
在这二种信号的作用下，才能使T细胞活化并合成和分泌IL-2和表达IL-2R，最终导致细胞分裂和克隆扩增。如无第2信号存在则T细胞不被活化也不引起克隆扩增，处于克隆不应答状态（clonol
aneergy）(图11-3)。
图11-3　协同刺激信号与T细胞活化状态
表11－7　T细胞表面主要辅助分子
名称
化学性质
基因族
细胞分子
配体分子（APC）
功能
粘附分子
信号传导
CD2（LFA-2）
55kD单体
Ig
成熟T细胞
胸腺细胞
CD58（LFA-3）
+
+
CD4
55kD单体
Ig
CD4+T细胞
MHCⅡ分子
+
+
CD8
78kD单体
Ig
CD8+T细胞
MHCⅡ分子
+
+
CD11a/CD18
(LFA-1)
180/95kD双体
粘合素
骨髓衍生细胞
CD54（ICAM-1）
？
+
CD28
90kD同二聚体
　
CD4+
CD8+T（50%）
B7/BB1
+
+
CDw49/CD29
(VLA-4、5、6)
异二聚体
粘合素
白细胞
其它细胞
细胞外基质VCAM-1
+
+
gP39(CD40L)
　
CD4+T细胞
CD40
　
　
阻断或给予第2信号，可以人为调节免疫应答使之增强或或抑制，对免疫治疗提供了新的手段。如阻断第2信号的产生可使T细胞处于免疫耐受状态，降低机体的免疫应答，这对防止移植排斥的发生和对超敏性疾病以及自身免疫性疾病的治疗是有利的。如将B7基因导入一定的肿瘤细胞则可增强机体的抗肿瘤免疫应答，目前这方面的实验研究已有较多的报道（图11-4）。
图11-4　协同刺激信号与免疫应答调节

8、胃息肉，结肠直肠息肉会传染吗

你好，胃息肉和结肠息肉正常情况下不会传染，但如果是家族遗传性的就会随着也有，
家族性腺瘤性息肉病是以位于5q21位点的APC基因胚系突变为特征的常染色体显性遗传病。主要病理变化是大肠内广泛出现数十到数百个大小不一的息肉，严重者从口腔一直到直肠肛管均可发生息肉，息肉数量可达数千个。
患者在出生时并无结、直肠息肉。多数在15岁前后出现息肉，初起时息肉为数不多，随着年龄增长而增多。
家族性腺瘤性息肉病发生癌变年龄比普通的结肠直肠癌早。若未予治疗，几乎每一病例都将发生大肠癌，并且很多患者会出现胃息肉和十二指肠息肉、硬纤维瘤、甲状腺和脑部肿瘤、骨瘤、先天性视网膜色素上皮肥厚、多生牙和皮样囊肿。

9、头疼的问题

头痛是临床上常见的症状之一，原因繁多，其中有些是严重的致命疾患，但病因诊断常引起困难。兹着重介绍头痛的诊断问题，包括对诊断必需的基本知识和思考方法；其次再对治疗原则和常见头痛的治疗作些介绍。
病证名。凡整个头部以及头的前、后、偏侧部疼痛，总称疼痛。凡外感六淫，内伤脏腑，导致阳气阻塞，浊邪上锯，肝阳上亢，精髓气血亏损，经络运行失常者，均能发生头痛。按病因分，头痛有外感、内伤之别。外感头痛，有感冒风寒、风热、风湿、伤暑，火邪致痛及伤寒头痛等。内伤头痛，有气虚、血虚、阳虚、阴虚、肝阳、伤食、瘀血致痛等。从经络分，有三阳头痛（太阳头痛、阳明头痛、少阳头痛）、三阴头痛（太阴头痛、少阴头痛、厥阴头痛）等。按病情轻重、病程长短、发作规律及疼痛部位分，有真头痛、头风、偏头痛、雷头痛、脑风、巅顶痛、久头痛等。详见各条。
头痛的诊断问题
解决头痛诊断的关键在于：①对头痛的发病机理有所了解；②对常见的头痛原因及其症状特点有一个系统的概括的认识；③重视并掌握一套问诊技巧；④有目的、有重点的进行检查。
发病机理
头痛是因头颈部痛觉末梢感受器受到刺激产生异常的神经冲动传达到脑部所致。颅外组织除颅骨本身外，自骨膜直至五官、口腔均对疼痛敏感；颅内组织只有静脉窦及其回流静脉、颅底硬脑以及脑底动脉对疼痛敏感，脑部其余组织均对痛觉不敏感。颅内痛觉经第Ⅴ、Ⅳ、Ⅹ对脑神经和第2～3对颈神经传导，颅外痛觉除上述神经外，尚可经交感神经传导。
产生头痛的主要机理有：①颅内外动脉的扩张（血管性头痛）；②颅内痛觉敏感组织被牵引或移位（牵引性头痛）；③颅内外感觉敏感组织发生炎症（例如脑膜刺激性头痛）；④颅外肌肉的收缩（紧张性或肌收缩性头痛）；⑤传导痛觉的颅神经和颈神经直接受损或发生炎症（神经炎性头痛）；⑥五官病变疼痛的扩散（牵涉性头痛）等。在发生上述头痛过程中有致痛的神经介质参与，如P物质、神经激肽A、5羟色胺（5-HT）、降钙素基因相关肽（CGRP）、血管活性肠肽（VIP）和前列腺素（PGE）等。此外，精神因素也可引起头痛，可能与疼痛耐受阈值的降低有关。与任何疼痛一样，疼痛的严重程度也因人而异，同一病人的头痛也可因当时的身体和精神状况不同而有所不同。此外，一些疾病中的头痛，其产生机理也常非单一因素引起。如：高血压性头痛既有与血压直接有关的血管性头痛，也有与情绪紧张有关的肌收缩性头痛，而血压恢复正常后，后者并能得到缓解。了解这些对头痛的防治有重要意义。
常见病因的症状特点
为了便于临床系统的思考，可将常见头痛的原因归纳为下列四类：
一、颅内病变引起的头痛
疼痛多较剧烈，多为深部的胀痛、炸裂样痛，常不同程度地伴有呕吐、神经系统损害体征、抽搐、意识障碍、精神异常以至生命体征的改变。
（一）脑膜脑炎：属脑膜刺激性头痛，颈项部也多疼痛，有脑膜刺激征。起病多较急骤，并有发热和脑脊液的阳性所见。
（二）脑血管病：
1．出血性脑血管病：脑出血多有剧烈头痛，但不以头痛就诊。以头痛为主诉者为蛛网膜下腔出血，常因无偏瘫等神经系统局限体征，而被漏诊。本病多在用力或情绪激动后突发剧烈头痛、呕吐、也具有脑膜刺激性头痛特点。病因多为先天性动脉瘤、动静脉畸形和脑动脉硬化。血性陈旧出血性脑脊液可以确诊。
2．缺血性脑血管病：脑血栓一般甚少头痛，但椎一基底动脉短暂缺血发作性头痛并不少见，以下诸占可作为诊断依据：①头痛可因头位转动或直立位时诱发。②头痛前后或同时多伴有其他脑干短暂性缺血症状，以眩晕最多见，其他可有闪辉暗点、黑朦、复视、口面麻木、耳内疼痛、视物变形等。③可有轻微的脑干损害体征，如眼球震颤（患者头后仰转颈，使一侧椎动脉受压后更易出现）、一侧角膜反射或（和）咽反射的迟钝或消失、平衡障碍或阳性病理反射等。④有明确病因，如脑动脉硬化、糖尿病、冠心病以及颈椎的增生、外伤或畸形等。⑤脑血流图（头后仰转颈后波幅下降达30%以上）、颅外段椎动脉多普勒超声检查（管径狭窄或/和血流量降低）、眼震电图（转颈后出现眼震）等实验室检查阳性。
缺血性脑血管病产生头痛的机制，可能因颅内供血不足，颅外血管代偿性扩张所致，因此，也具有血管性头痛特点。
3．脑动脉硬化：系因脑部缺氧引起。头痛多伴神经衰弱表现，有高血压者则有高血压头痛特点，并有轻微神经系统损害体征，眼底和心脏等有动脉硬化征象和血脂增高等。
4．高血压脑病：高血压患者如血压骤升而致脑部小动脉痉挛发生急性脑水肿时，可因急性颅内压增高而产生剧烈头痛，眼底可见视网膜动脉痉挛、出血、渗出等。多见于尿毒症和子痫等。
（三）颅内肿物及颅内压增高：包括脑瘤、脑脓肿、颅内血肿、囊肿（蛛网膜炎）、脑寄生虫等。一方面，肿物本身对颅内疼痛敏感组织的压迫、推移、可引起局部及邻近部位的头痛（牵引性头痛），如垂体瘤可产生双颞或眼球后胀痛，头痛呈进行性加重，并有神经系统局限体征；另一方面，80%的肿物患者有颅内压增高，全头部呈现胀痛、炸裂痛，缓慢发生者早期仅在晨起后发生（因平卧一夜后脑静脉郁血，颅内压更加增高），以后逐渐为持续性痛，在咳嗽、用力后因颅压突增，头痛加重，并有呕吐、视乳头水肿、视网膜出血、精神症状、癫痫等。详见第五节。
（四）低颅压综合征：多发生于腰椎穿刺、颅脑损伤、手术或脑膜脑炎等之后以及严重脱水等情况下，侧卧位腰穿脑脊液压力在0.59-0.78kPa（70-80mm水柱）以下，或完全不能流出。起坐后突发剧烈头痛，常伴恶心、呕吐、系因此时颅内压进一步下降，颅内疼痛敏感组织失去了脑脊液的托持而受到牵拉所致，故也属于牵引性头痛。平卧后头痛即迅速缓解。偶或有徐脉和血压升高。
（五）癫痫性头痛：多见于青少年及儿童、头痛呈剧烈搏动性痛或炸裂痛，发作和终止均较突然，为时数秒至数十分钟，偶可长达一天，发作频率不等。可伴有恶心、呕吐、眩晕、流涕、流泪、腹痛、意识障碍或恐怖不安等。脑电图检查特别在发作进常有癫痫波形，也可有其他类型的癫痫发作史、癫痫家族史和有关的病因史，服用抗癫痫药物可控制发作。可能系各种疾病导致间脑部位异常放电所致。
（六）颅脑损伤后头痛：颅脑损伤早期头痛与软组织损伤、脑水肿、颅内出血、血肿、感染等有关。后期的头痛相当多见，大多为衰弱表现，称为“外伤性神经症”或“脑外伤后综合症”。但很大一部分患者或并发或单独尚有其他头痛表现，机制也十分复杂。常见的有血管性头痛（包括各种类型的偏头痛类血管性头痛）、肌收缩头痛、颅表神经痛以及头皮疤痕引起的头痛等。系与局部血管、血管运动中枢、头皮、颈肌、颈神经根或头颈部各个神经分枝受损有关，有的则和并发的颈椎损伤所致的椎动脉短暂缺血等因素有关。少数头痛为外伤晚期并发症引起，如颅内血肿、外伤性脑蛛网膜炎、低颅压综合征、自发性气脑、癫痫性头痛以及晚发性脑脓肿、脑膜炎等。故应详细询问病史并作有关检查，明确头痛的性质和类型，不宜不加分析笼统地诊断为脑外伤后遗症。
二、颅外头颈部病变引起的头痛
（一）最重要和常见的为血管性头痛：呈现与脉搏一致的搏动性痛或胀痛。低头、受热、用力、咳嗽等均可使头痛加重。检查可见颞动脉隆起，搏动增强，压迫后头痛可减轻。可分为两类：
1．偏头痛类：均呈急性复发性发作，并伴有一些特异症状。
（1）偏头痛：常在青春期发病，部分患者有家族史，多因劳累、情绪因素、经期等诱发。典型者（眼型偏头痛）头痛发作前先有眼部先兆，如闪辉、黑朦、雾视、偏盲等，也可有面、舌、肢体麻木等，与颅内血管痉挛有关。约10-20分钟后，继以颅外血管扩张，出现一侧或双侧剧烈搏动性痛或胀痛，多伴有面色苍白、肢冷、嗜睡等，并可有情绪和行为等改变；头痛至高峰后恶心、呕吐、持续数小时至一天恢复。发作频率不等。无上述先兆者称“普通型偏头痛”。较为常见，发作长者可达数日。少数头痛反复发作后出现一过性动眼神经麻痹者称“眼肌麻痹型偏头痛”，但发病久后眼肌麻痹不再恢复。本病发病机制复杂，近年倾向于认为，诱发因素作用于中枢神经后，经单胺能通路产生神经递质变化，继之激活血小板引起5-HT和血栓素A2（TX A2）的释放和耗竭，相继产生颅内外血管的收缩及扩张，扩张管壁由于吸附5-HT产生血管过敏，加之组织胺、缓激肽等参与，发生头痛及其神经性血管性反应。
（2）丛集性头痛：成年男性多见，发作时颅内外血管均有扩张，搏动性剧痛以一侧眶上眶周为主，伴有头痛侧流涕、鼻阻、颜面充血等，持续约半小时至2小时缓解，常在每天同一时间以同一形式多次发作，夜间也可发生。发作持续数周至2-3个月后，逐渐减少，减轻而停止。但间隔数周或数年后再次出现类似的丛集样发作。病因也未完全明了，有的可能和过敏反应、外伤、蝶腭神经节或岩大浅神经病变有关。
（3）颈性偏头痛：与颈椎外伤或增生有关。症状类似偏头痛，但头痛同时伴有椎动脉痉挛产生的脑干缺血症状，如眩晕、耳内疼痛、咽部异物感、吞咽发音障碍等，以及头痛侧上肢的麻木、疼痛、无力等颈胸神经根刺激症状。随头痛恢复，上述症状也均消失。间歇期可有颈部活动受限、颈肌压痛和颈胸神经根损害的一些体征，有的遗有轻度持续性头痛。
2．非偏头痛类：无明显的发作性和特异的伴发症状。多为全身性疾患使颅内外血管扩张引起，如感染、中毒、高热、高血压、各种缺氧状态（脑供血不足、心肺功能不全、贫血、高原反应）以及低血糖等。恒有原发病症象可资诊断。此外，尚有颞动脉炎，多见于中老年男性，部分与胶元病有关。病初，牙龈、枕颈部痛，随后颞侧搏动性剧痛，颞动脉变硬、压痛、屈曲并呈结节状，局部皮肤出现红肿、红斑，并有消瘦、发热、白细胞和血沉增快等全身症状。病变累及眼动脉和颅内动脉时，可出现视力障碍和其他神经精神症状。本病有的可自愈，但仍应及早使用激素治疗。
（二）头颈部神经炎性头痛：枕大神经、眶上神经和耳颞神经等，均可因受寒、感染或外伤引起头部神经的神经痛。三叉神经第一支也可因感染、受寒等，引起前头部持续性或伴发短暂加剧的发作痛，称三叉神经炎或症状性三叉神经痛。均详见第五章第一节。
（三）头颈部皮肤、肌肉、颅骨病变引起的头痛：
1．头皮的急性感染、疖肿、颅骨肿瘤均可引起局部头痛。原发病灶明显，诊断不难。
2．紧张性头痛（肌收缩性头痛）：相当多见。系因头颈部肌肉持续收缩所致，多为前头部、枕颈部或全头部持续性钝痛。病因大多为精神紧张或焦虑所致，也可继发于血管性头痛或五官病变的头痛，有时为头颈部肌炎、颈肌劳损或颈椎病所致。
（四）五官及口腔病变引起的头痛：头痛是由原病灶部位的疼痛扩散而来，属“牵涉性头痛”。有明显的原发病征象。当征象不显时，如轻度屈光不正、慢性青光眼等，则易漏诊。
1．鼻部病变：
（1）副鼻窦炎：头痛恒伴有鼻阻、流涕和局部压痛。除蝶窦炎头痛可在头内深部或球后外，其他多以病窦部位为主。头痛程度常和副鼻窦引流情况有关，故前额窦炎头痛多以晨起为重，久立后逐渐减轻，而上凳窦炎则反之。鼻中隔偏曲可因损及鼻甲，产生类似上颌窦为的头痛。
（2）鼻咽腔癌肿：典型者除头痛外，有鼻衄、脓涕、多发性颅神经麻痹（因填塞耳咽管，耳聋系传导性！）和颈部淋巴结转移。鼻咽腔活检可确诊。少数症状可不典型，应多次作鼻咽腔活检以求早期确诊。
2．眼部病变：
（1）屈光不正（远视、散光、老视）及眼肌平衡失调：头痛多为钝痛，可伴眼痛眼胀，阅读后加重，并可有阅读错行或成双行现象，久后可有神经衰弱表现。
（2）青光眼：疼痛以患眼为主扩及病侧前额，急性者常伴有呕吐、视力减退、角膜水肿、混浊等；慢性者有视乳头生理凹陷扩大等。测量眼压可明确诊断。
（3）眼部急性感染：也常引起剧烈头痛，但局部征象明显，不易漏诊。
3．耳部病变：急性中耳炎、乳突炎可有严重耳痛并扩及一侧头痛，多呈搏动性。
4．口腔病变：牙痛有时可扩及病侧面部疼痛。颞颌关节痛常自局部扩及一侧头痛，咬合时关节疼痛，并有局部压痛。
三、头颈部以外躯体疾患引起的头痛
发生头痛的机制及其原因大致可分为三类：①非偏头痛类血管性头痛：病在见前。②牵引性头痛：见于心功不全、肺气肿等，因颅内静脉郁血，引起轻度脑肿胀所致。③神经衰弱性头痛（神经衰弱综合征）：多见于慢性感染（结核、肝炎、小儿肠寄生虫病等）和内分泌代谢疾患（甲亢、更年期等）。
四、神经官能症及精神病引起的头痛
临床上最常见的头痛原因是神经衰弱，但必须在排除上述各种器质性疾病并有明确的神经衰弱表现时，方能诊断。头痛可能与对疼痛的耐受阈降低有关，但有患者因血管功能失调或精神紧张，头痛具有血管性头痛或肌收缩性头痛的特点。焦虑症头痛多伴有明显的焦虑不安表现。抑郁患者也常有头痛，抑郁症状反被忽略，应高度警惕。癔症的头痛多部位不定，性质多变，且有其他癔病表现，如发病的情绪因素以及躯体的其他种种不适等。有时也可出现急性头痛发作，症状夸张，常号哭、翻滚、呼叫，除有零乱的感觉障碍和双侧腱反射亢进外，体检及神经系统无其他异常。当询问病史及查体以吸引其注意力后，头痛可明显减轻，暗示治疗可迅速痊愈。重性精神病中也可有头痛，但很少以头痛为主诉就诊。
问诊技巧
病史询问是诊断不可缺少的手段，在头痛诊断中尤为重要。有些头痛如偏头痛、丛集性头痛、癫痫性头痛和癔病性头痛等，完全依赖病史即可作出诊断，而且查体可无异常。因此，掌握好问诊技巧，十分重要。
一、首先，应着重了解头痛本身的特点：如头痛的起因、病程、发生的时间、部位、性质、程度以及加重和减轻的原因等，这样可对病因提供某些线索或诊断的方向。如表浅的针刺样锐痛多系颅表神经痛，一侧的搏动性痛或胀痛系血管性痛，而颈枕部、额顶部等处的紧缩痛、困痛则系肌收缩性头痛等。其中，弄清头痛究竟是发作性的（有完全不痛的间歇期）还是持续性的（可有时轻有时重）尤为重要，因为一旦明确为发作性头痛，如果同时再了解发作的诱因，可以大大缩小探索病因的范围，尽快找出诊断的方向。如：①因头位、体位改变诱发的发作性头痛：可有低颅压综合症、短暂性脑缺血发作、颈性偏头痛、低血压、颅内肿物特别是脑室系统肿物等。②晨起或夜间有头痛发作者：可有高血压（久卧后脑部血管扩张）、早期颅内压增高（久卧后静脉回流欠佳）、心机能不全（同前）和前额窦炎（平卧后引流不佳）、癫痫等。③和情绪、劳累等有关或诱因不明者：可有偏头痛、丛集性头痛、癫痫、癔病等。④受寒或受伤后短暂的锐痛发作：多为神经痛。
二、其次，要了解与头痛同时伴发的症状，也即各种原发病的应有症状：
当患者自述症状时，资料往往不全，则可从以下三方面了解伴发症状：
1．根据初步问诊中提示的线索，考虑有那几种疾病的可能，着重对这些疾病的应有症状逐一进行了解。如对头痛伴有呕吐者，自应了解有无颅内病变，偏头痛、青光眼、癫痫、丛集性头痛等应有的症状。
2．如初步问诊不能提示明确线索，则不妨根据“颅内-头颈部-全身-神经官能症”的次序，对以上各组疾病的常见症状依次加以了解，如有无恶心呕吐、意识障碍、神经系统症状（肢体无力、麻木、抽搐、视力障碍等）、五官症状（流泪、鼻阻、流涕等）以及发热、躯体症状等，以免遗漏早期的严重病变。
3．如病人一般情况较好，病程又较长，则不妨从最常见的神经衰弱或癔病方面加以了解。当证实确系神经衰弱后，仍应排除颅脑外伤，更年期和其他躯体慢性疾患引起的“神经衰弱综合征”。
三、对非初次发病者：还应询问既往的诊断、治疗和疗效，以供参考。
检查要点
检查要突出重点，即根据问诊材料考虑到最大可能的某种或某几种疾病后，首先加以检查，以求尽快肯定或否定某些诊断。例如头痛而有呕吐的患者，一旦病史不符偏头痛、青光眼、癫痫、胃肠道病变等时，应即考虑到颅内病变，要尽快进行一系列神经系统和有关的实验室检查，直至澄清诊断为止。
在明确头痛病因后，有时还需要进一步的检查，这是由于：①头痛原因可能不止一个，如偏头痛患者易患高血压；脑外伤后头痛除神经衰弱表现外，还可合并有其他类型的甚至颅内并发症的头痛。②一种头痛的病因可继发另一种病因的头痛。如副鼻窦炎可诱发眶上神经痛，中耳炎可继发颅内脓肿等。在临床中均应提高警惕。
治疗
首先，在于积极予防和治疗各种原发病。对症治疗则可使用除吗啡类以外的止痛药物，如各种解热止痛剂，可根据病情顿服或短期2-3次/d服用，严重者可少量服用可待因、颅痛定或二氢埃托啡等。可酌情加用各种镇静剂或安定剂，对焦虑烦躁者尤宜。有抑郁表现者，加用抗抑郁剂。以上均可参考精神病学讲义。在治疗上，也可针对头痛发生的机理进行，例如：①纠正颅内压：如颅内压高者给以脱水、利尿剂；低颅压者，静脉给以低渗液等。②收缩扩张的血管：如偏头痛发作时，及早使用麦角制剂。对非偏头痛类血管性头痛，则常用含有咖啡因的复方解热止痛药，如APC、索米通、米格来宁等以改善血管张力。③松弛收缩的肌肉：适用于肌收缩性头痛，如按摩、热疗、痛点奴佛卡因封闭等，或服用弱效安定剂如安定、安宁等，既有助松弛肌肉，也有助于解除精神紧张。④封闭罹患的颅表神经：用于颅表神经痛。⑤“更新”病变的脑脊液：如蛛网膜下腔出血后的剧烈头痛，可在病情平稳后颅压不高的情况下，酌情放出血性脑脊液5～10ml，或再注入等量氧气，以促使脑脊液的吸收“更新”，常可使头痛迅速缓解。此法也适用于浆液性脑膜炎的头痛。