骨髓瘤mtor

1、选择性p110δ抑制剂Idelalisib作用机制是什么？

CAL-101 (Idelalisib, GS-1101) 是选择性p110δ抑制剂，在无细胞试验中IC50为 2.5 nM；对 p110δ 表现出的选择性是对 p110α/β/γ 的 40 到 300 倍，对p110δ的选择性是对 C2β，hVPS34，DNA-PK 和 mTOR的400到4000倍。

CAL-101 对p110α, p110β,和p110γ作用效果不大。CAL-101作用于原代嗜碱细胞特定阻断FcϵR1 p110δ调节的 CD63表达，EC50 为8 nM。与急性髓性白血病(AML) 和骨髓增生性肿瘤(MPN) 细胞相比，CAL-101 作用于B-cell急性淋巴细胞白血病(B-ALL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL) 细胞时显示更强的活性。CAL-101 作用于SU-DHL-5, KARPAS-422 和CCRF-SB细胞，降低pAktS473, pAktT308, 和下游靶点S6， EC50为0.1到1.0 μM。 [1] CAL-101 作用于CLL细胞，诱导选择性细胞毒性，不是通过突变状态或间期细胞遗传学,主要通过caspase依赖机制。与正常B细胞相比，CAL-101作用于CLL 细胞优先产生细胞毒性，和LY294002相比，作用于其他造血细胞不会产生毒性。CAL-101 作用于T 细胞和天然杀伤细胞 缺乏直接的细胞毒性潜能。CAL-101抑制炎症细胞因子的产生,比如 IL-6, IL-10, TNF-α,和IFN-γ,且激活诱导的细胞因子,如CD40L。CAL-101 也抗CD40L调节的CLL细胞存活。[2] CAL-101 作用于L1236和L591细胞, 诱导细胞在G1期积累，在S期下降，说明 CAL-101可以作为治疗霍杰金淋巴瘤(HL)的一种新策略。

参考链接：http://www.selleck.cn/procts/CAL-101.html

2、肾癌的生物治疗方法有哪些

良性肾肿瘤的治疗方法有很多种，如果肾瘤不是太大，而且没有任何症状，就建议你，不需要治疗，定期去医院做复查就可以，如果肿瘤有生长的迹象，这个就建议你需要做手术治疗了。

3、多发性骨髓瘤与二甲双胍

背景： 多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一种单克隆浆细胞异常增生的恶性肿瘤,以产生单克隆免疫球蛋白为特征。目前MM的治疗主要包括传统化疗、新药靶向治疗及免疫治疗等。虽然新的靶向治疗明显提高了MM的疗效,但患者中位生存时间仍在3～5年,普遍存在复发难治现象,MM仍然被认为是一种不可治愈的疾病。因此,进一步研究影响MM细胞生长的相关机制,寻找新的靶向治疗策略,是临床亟需解决的问题。 最近,糖尿病与肿瘤的关系受到人们的关注。有研究显示糖尿病与MM亦存在相关性。糖尿病患者存在胰岛素抵抗,导致体内胰岛素(insulin, I)及胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor, IGF)水平升高,而I/IGF介导的PI3K/AKT/mTOR信号通路在肿瘤细胞包括MM细胞增殖及耐药中起重要作用。二甲双胍(Metformin, Met)是一种安全高效的双胍类降糖药,作为胰岛素增敏剂,Met能够通过减少肝糖原异生,增加周围组织对胰岛素的敏感性、抑制肠道细胞吸收葡萄糖发挥降糖作用,有效降低血液胰岛素水平。因此,二甲双胍有可能通过影响I/IGF通路抑制MM细胞增殖。同时,在细胞能量代谢研究中发现,二甲双胍是能量调控信号分子腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)的激动剂,激活AMPK负向调控下游哺乳动物雷帕霉素靶点(mammalian target ofrapamycin,mTOR)通路可能是其抗肿瘤作用的又一机制。但AMPK在肿瘤中是癌基因还是抑癌基因尚存在争议,其受上游肝激酶B1/丝苏氨酸激酶11(live kinase B1/serine/threonine protein kinase11,LKB1/STKl1)的调控,LKB1/STK141的表达缺失或基因突变所致功能缺失都会影响二甲双胍对AMPK的激活。有关LKB1/AMPK在骨髓瘤中的作用目前仍不清楚。本课题拟探讨二甲双胍对骨髓瘤细胞的作用及其具体分子机制,初步探讨AMPK在骨髓瘤中的作用角色。目的： 本研究旨在探讨二甲双胍对骨髓瘤细胞株及原代MM细胞增殖、凋亡、周期阻滞的影响,并寻找其与现有化疗药物的联合作用。在此基础上,明确二甲双胍对PI3K/AKT/mTOR通路及AMPK/mTOR双信号通路的影响,探索二甲双胍抑制骨髓瘤细胞增殖的具体分子机制。进一步利用重症联合免疫缺陷鼠(SCID鼠)构建MM移植瘤小鼠模型,在体内验证二甲双胍及联合用药抗骨髓瘤作用效果。同时,构建敲除AMPK的慢病毒载体转染MM细胞,探讨AMPK对MM细胞生物学行为的影响,初步揭示AMPK在MM中的角色。方法： 1.利用MTT法测定二甲双胍对骨髓瘤细胞株细胞及原代细胞增殖的影响,流式细胞仪检测二甲双胍作用后对细胞周期及凋亡的影响。 2.MTT法检测二甲双胍与硼替佐米、地塞米松的联合作用,采用Chou-Talalay法判断联合效果,联合指数(combination index,CI)1为协同作用,=1为叠加作用,1为拮抗作用。 3.Western blot及流式细胞仪进一步检测二甲双胍单药及联合用药时凋亡相关蛋白、周期相关蛋白的改变。 4.Western blot检测IGF-IR/PI3K/AKT/mTOR及AMPK/mTOR信号通路的改变,加用IGF-I(100ng/ml)及PI3K抑制剂LY294002(10μgM或5μM)验证. 5.皮下注射MM.1S细胞(1×107)构建多发性骨髓瘤移植瘤小鼠模型,在体内验证二甲双胍单药及联合用药效果及对生存的影响。 6.构建敲除／AMPK的慢病毒载体转染MM细胞,观察其对MM细胞增殖、凋亡及周期的改变,在此基础上加用二甲双胍观察其疗效改变；利用基因测序技术检测肝激酶B1／丝苏氨酸蛋白激酶11基因(lkbl/stkll基因)是否存在突变,初步了解LKB1/AMPK在骨髓瘤中的角色。 结果： 1.MTT检测发现二甲双胍能够抑制MM细胞增殖,并且呈时间及剂量依赖性,48小时的IC50为5.95mM到32.18mM；流式检测发现二甲双胍能够诱导MM细胞凋亡及细胞周期阻滞于G1期,诱导凋亡在MM.1S细胞最明显。10mM二甲双胍处理MM细胞株48h后细胞明显阻滞于G1期,对照组与二甲双胍处理组G1期的比例分别：RPMI8226,28.09±2.40%vs38.65±2.51%(p=0.0063); MM.1S,52.44±0.89%vs65.75±3.41%(p=0.0028); MM.1R,50.64±3.17%vs81.50±2.71%(p=0.0002). 2.MTT检测发现二甲双胍与地塞米松存在联合作用(CI1),而与硼替佐米无联合作用(CI1),进一步利用western blot及流式细胞仪检测验证二甲双胍联合地塞米松或硼替佐米的联合作用,发现二甲双胍与地塞米松在RPMI8226细胞中主要通过周期阻滞于G1期发挥联合作用,而在MM.1S中,主要通过诱导凋亡发挥联合作用。 3. Western blot检测周期、凋亡相关蛋白的变化,二甲双胍能够显著激活促凋亡相关蛋白PARP-1, caspase3, caspase9, Bak及G1期阻滞相关蛋白P21,抑制抗凋亡蛋白Mcl-1, HIAP-1, survivin及促G1期进展相关蛋白cyclin D1, CDK4, CDK6;进一步机制研究发现,二甲双胍能够抑制IGF-IP及其下游P13K的表达,抑制AKT、mTOR的磷酸化,从而抑制下游4E-BP1及p70S6K的激活；加用重组人IGF-I (100ng/ml)可以减弱二甲双胍对MM细胞的抑制作用,伴随下游信号通路蛋白的重新激活,加用P13K抑制剂LY294002(RPMI822610μM, MM.1S5μM)则出现相反的结果。 4. Western blot检测结果显示：多株MM细胞株细胞表达AMPK,且呈磷酸化激活状态(pAMPK),加用二甲双胍能够下调pAMPK的表达。 5.皮下注射MM.1S细胞建立MM移植瘤小鼠模型,设立对照组(PBS)。结果发现二甲双胍联合地塞米松较单药组更能明显抑制肿瘤生长,21天后四组瘤体大小分别为4381±1617mm3,1816±359mm3,1371±472mm3和699±268mm3(p=0.0098)；但二甲双胍单药组小鼠在生存时间上明显优于联合用药组及地塞米松组,四组中位生存时间分别为57.5,82,71和63天(p=0.0048) 6.构建siAMPK的慢病毒转染MM细胞株RPMI8226及MM.1R,干扰AMPK后,细胞增殖减慢,表现为G1期阻滞,但不影响细胞凋亡。进一步对敲除AMPK后的MM细胞株加用二甲双胍干预,结果发现,敲除AMPK后,二甲双胍抑制MM细胞增殖、诱导G1期阻滞及诱导MM细胞株凋亡的效果更明显。 7.MM细胞株(RPMI8226及MM.1R)存在lkbl/stk11基因突变导致的353位氨基酸由亮氨酸变为组氨酸。 结论： 1.二甲双胍能够抑制MM细胞增殖,诱导MM细胞发生凋亡,并使其细胞周期阻滞于G1期。 2.二甲双胍与地塞米松存在联合作用,与硼替佐米无联合作用。 3.二甲双胍抑制MM细胞增殖通过IGF-IR/PI3K/AKT/mTOR信号通路,加用IGF-I能够逆转二甲双胍的抗骨髓瘤作用。 4.二甲双胍能够减轻MM移植瘤小鼠的肿瘤负荷,与地塞米松联合效果更明显,但在生存方面,单药二甲双胍组生存时间最长,二甲双胍联合地塞米松用药组不具有生存优势。 5.MM细胞株细胞表达AMPK及磷酸化AMPK(pAMPK),二甲双胍处理后,抑制了MM细胞株细胞AMPK的磷酸化。 6.敲除AMPK能抑制MM细胞株增殖,能诱导细胞周期阻滞于G1期,但不影响细胞凋亡；AMPK缺失的情况下,二甲双胍对MM的生长抑制效果更明显。 7. lkbl/stk11基因在MM细胞株(RPMI8226及MM.1R)中存在突变,并导致353位氨基酸发生改变,而在MM.1S中无该位点突变,该突变是否影响二甲双胍激活AMPK仍需进一步研究。

4、原发骨髓纤维化的治疗

原发骨髓纤维化的治疗主要是支持治疗。包括输血。血小板增多可以给与羟基脲。低危、无症状的患者可以观察不予治疗。 JAK1和JAK2抑制剂，ruxolitinib（Jakafi）：基于COMFORT-1和COMFORT-2试验的结果，2011年11月美国食品和药物管理局（FDA）批准该药用于治疗骨髓纤维化。
前期COMFORT-1试验中，中危-2或高危骨髓纤维化患者随机分为ruxolitinib（15mg或20mg口服，每日两次）和安慰剂两组。主要终点是用CT或MRI评估治疗24周时脾脏体积缩小≥35%的患者比例。最终达到这一疗效终点的患者比例为41.9%，安慰剂组只有0.7%。最常见的不良事件为腹部疼痛（10.3%）、血小板减少（34.2%）、疲劳（25.2%）、贫血（31%）、腹泻（23.2%）和外周水肿（18.7%）。
COMFORT-II试验是一项随机的III期研究，比较ruxolitinib与当前最有效治疗方法治疗原发和继发性骨髓纤维化患者的疗效。主要终点是治疗48周由MRI评价脾脏体积减少35%的患者的比例。结果提示达到主要终点的有效率为28%，而其他治疗组为0%。最常见的不良反应为血小板减少、贫血、腹泻和水肿(8.7 %)。
进一步的随访显示ruxolitinib提高了骨髓纤维化患者的总体生存时间。
其他药物如羟基脲、干扰素、克拉屈滨、白消安主也常用于控制白细胞增多、血小板增多或脏器肿大。应用时应注意毒性。
干扰素可以替代羟基脲治疗。特别是在<45岁的年轻患者。总体反应率为50%。在血细胞增多的患者疗效好。
强烈化疗可以用于诱导疾病缓解。但是并不能获得血液学缓解，不能改变疾病进程。
雄激素和糖皮质激素可以用于治疗严重贫血和用于改善症状。治疗有效率约为30%。
沙利度胺联合泼尼松：低剂量沙利度胺（50mg）联合泼尼松比高剂量沙利度胺副作用减低。但是治疗过程中部分患者白细胞或血小板计数显着增加，通常发生在4-8周，此时可能需要额外的降细胞治疗。低剂量的沙利度胺联合强的松治疗21例有症状的骨髓纤维化患者，临床有效率为62%（13例）。10例患者存在红细胞输血依赖，7（70%）例改善和4（40%）例不再输血依赖。8例伴血小板减少的患者（血小板计数<100×10/L），6（75%）例血小板计数升高≥50%。21例患者中4例（19%）脾脏大小减少50%以上。
来那度胺可以用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征中的5q-综合征。研究显示：来那度胺的治疗68例症状性骨髓纤维化患者，贫血的总体反应率为22%；脾大为33%；血小板减少为50%。
新的治疗骨髓纤维化的药物正在研究中。包括法尼基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂和Janus激酶2（JAK2）抑制剂。
虽然沙利度胺和来那度胺可以缓解骨髓纤维化患者贫血，但是周围神经病变及骨髓抑制的副作用限制了它们的应用。新一代的免疫调节剂——Pomalidomide可以减低毒性并增强抗肿瘤和免疫调节的作用。
Pomalidomide可以有效治疗骨髓纤维化相关贫血。II期多中心，随机，双盲研究设计了4个研究组，包括pomalidomide 2mg/d加安慰剂，pomalidomide 2mg/d加强的松，pomalidomide 0.5mg/d加强的松，和强的松加安慰剂。pomalidomide持续给药28天为一疗程共12个疗程。在前3个疗程后，强的松从30mg/d开始减量。84例骨髓纤维化相关贫血患者进行了随机，20例患者获得了疗效，其中15例不再输血依赖。有效率在4个组分别为23%，16%，36%和19%。疗效反应达到3.2-16.9个月。伴或不伴JAK2基因突变和细胞遗传学异常并不影响疗效。3级以上毒性罕见，包括：中性粒细胞减少（9%，16%，5%和5%）、血小板减少（14%，16%，9%和5%）和血栓形成（9%，5%，0%和0%）。
骨髓纤维化的患者Akt/mTOR通路也有活化。mTOR抑制剂依维莫司高危或中危的原发或继发骨髓纤维化的I/II期、II期临床研究显示了很好的疗效和低毒性。临床反应与JAK2 V617F突变量无关。而已知mTOR作用的CCDN1 mRNA和磷酸化p70s6k水平，以及WT1基因水平可能与疗效相关。 放疗可用于治疗有症状的髓外造血。也用于治疗肿瘤或骨膜炎引发的疼痛。脾区照射对脾大或脾梗死有治疗反应，但是疗效短暂（中位疗效持续时间为6个月）。脾照射后，25%的患者可能会出现持续的全血细胞减少。此外，脾区放疗后进行脾切除术，发生腹腔内出血的风险非常高。因此，只在无手术适应症的患者进行脾区放疗。

5、如何治疗乳腺癌

【导读】乳房是女性生殖器官，受激素水平的影响，与子宫一样，乳腺也有增生期和修复期，呈周期性变化，乳腺增生的疼痛特点是经前加重，经后明显缓解。结节或肿块在经后变得不明显或消失，大多数女性有过这种感受，持续时间长短不一。即使你可以解决乳腺癌的某些致病因素，如肥胖和缺乏锻炼，但仍然没有足够的信息，可以帮助妇女了解乳腺癌的病因，以完全避免该病的发生。“即使同是较高风险的乳腺癌致病因素，也是有差异的，如绝经后的肥胖与酗酒后的肥胖，究竟哪个才是真正的病因呢，”洛夫说道，“这些可能都不是病因，也 没有促使病情发展，它只是与乳腺癌有某些关联。”据称一种叫三苯氧胺的药物有助于降低某些高风险的妇女患病机率，而双乳房切除术可降低超过90%的患病风 险。但我们仍需做更多的研究，才能应用于普通人群的治疗。要彻底避免乳腺癌，我们需进行更多的研究，特别是乳腺癌患者与无患癌者之间的差异研究。参与娘子 军团队，有助于该研究的发展。中，人喝了这些水之后，就会引发一系列的健康问题，其中包括乳腺癌。约翰霍普金斯大学城市环境健康中心的副主任迈克尔.查施博士称，塑料本身不含毒素，太阳光线也不能使塑料分解出毒素。美国大多数一次性的饮料瓶的原料都是聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)，经过了大量的物质安全测试。某些证据表明，热能使塑料分解出叫双酚A(BPA)的 化学复合物到水中，动物实验证实该物质具有雌激素效应——该“雌激素效应”被认为有致癌风险。但是，美国销售的大多数一次性水瓶都是由不含BPA 成分的塑 料制造的，而且也没有任何证据表明与女性乳腺癌有关。为了安全，饮用水的水瓶应标有“不含 BPA”标识、并可重复使用，或是水瓶底下标有“1”、“2”、 “3”或“5”的回收标志。为了安全起见，你可以做自我乳房检查，特别要注意乳房外观或触感的变化。40 岁以下的妇女 每三年做一次临床检查，40 岁以上的则应每年做一次临床检查和X 光检查。你可以咨询医生最新的筛选技术——某研究表明，与标准X 光检查相比，数字X 光检查 对50 岁以下妇女的确诊率高 15%，对乳房密度高妇女的高 11%。而X 光检查对基因突变的乳腺癌患者确诊率为36%，数字核磁共振则可达到77%。美国癌 症学会称，核磁共振检查与X 光检查应结合使用，而不是将其代替。

6、目前，哪些数据支持了多发性骨髓瘤的新治疗方案

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