什么是高危骨髓瘤

1、K-轻链(L-LC)3.86偏高是什么原因造成的有什么影响？？？

冒烟型骨髓瘤（SMM）是一种临床异质性疾病，一部分患者临床进展缓慢，类似于意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS），另一部分则有更为侵袭的过程，被描述成“早期骨髓瘤”。
SMM诊断需符合血清M蛋白≥3 g/L或骨髓中浆细胞≥10%，现无分子学标志可检测疾病进展相关的危险因素，目前的治疗仍是随访观察或患者自愿加入临床试验。然而，国际骨髓瘤工作组(IMWG)达成新的活动性多发性骨髓瘤定义，可能会改变SMM治疗的时机。
基于现有患者治疗的数据，对于SMM患者治疗将成为越来越热的话题。美国波士顿哈佛医学院达纳法伯癌症研究所Ghobrial等回顾了这一疾病现有的认知和疾病进展的相关危险因素，同时检测克隆性肿瘤细胞和骨髓基质微环境分子生物学见解及改变。最后，回顾了SMM患者临床试验相关结果并提出了对这一独特疾病患者的随访建议。并于2014年11月27日发表于BLOOD上。
尽管过去十年已可有效的靶向治疗多发性骨髓瘤（MM），但因耐药、克隆性演变、疾病进展阻碍了靶向治疗的临床实用性，要求我们进一步探索这一难以捉摸疾病。 然而，有争议的观点认为当MM有症状时开始治疗相当于实体瘤发生转移时才治疗。
因此即使临床上应用当前最佳药物联合方案，大部分患者仍不能治愈。所以大多数人开始探讨MM前驱无症状期是否需要治疗的问题，最终的目标是阻止疾病进展和达到痊愈。
MM可由前驱状态MGUS和SMM持续发展而来，这表示在无症状或无终末器官损害迹象时肿瘤负荷仍是一个持续进展的过程。
作者回顾了现今对SMM的了解，包括临床可促使疾病进展的危险因素。大部分患者现在的治疗仍是长期随访观察或临床注册试验。然而，活动性MM定义和治疗适应症由IMWG最新达成一致。
基于现有治疗SMM数据显示，长期和持续缓解明显改善无病进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。基于以上合理的介绍，让我们有理由相信不久的将来治疗SMM将成为热点话题。
病案描述
一名42岁儿科医生就诊时验血，发现血清中单克隆蛋白存在，平素身体健康，近一年内频发鼻窦感染，自认由于工作中接触感染患儿引起。常规化验发现蛋白水平升高至9.5 g/dL（参考范围：6.0-8.0 g/dL）。血清蛋白电泳显示免疫球蛋白（Ig）A κ轻链为3.5 g/dL。无骨痛、发热、体重减轻。血象无异常，血清肌酐水平和钙离子浓度均在正常范围内。κ轻链升高，κ/λ比值为30。血清IgG、IgM水平降低。进一 步的检查未发现溶骨性病变，MRI未见局灶性损害。
骨髓活检见30%浆细胞，呈单一、成簇、片状分布。通过免疫表型可分离出95%异常浆细胞，这些异常浆细胞流式细胞学表达CD38、CD138、CD56，细胞质分泌过量κ轻链，染色异常。细胞遗传学和荧光原位杂交显示一条1号染色体长臂增加。
如何诊断SMM患者及初步评估
SMM是一种临床异质性疾病，疾病进展风险较MGUS更高，因缺乏符合MM诊断标准的终末器官损害，故治疗时机并不明确。在2003年，IMWG形成对MGUS和SMM统一定义，MGUS定义为血清M蛋白lt;3 g/dL，同时骨髓中单克隆浆细胞lt;10%，而SMM定义是血清M蛋白≥3g/dL或骨髓中单克隆细胞≥10%（表一），这两种疾病都无终末器官的损害。
终末器官损害CRAB定义标准：高钙血症（血清钙≥11.5mg/dL），肾衰竭（肌酐≥1.95，排除其它原因），贫血（血红蛋白≤10g/dL或者低于正常值低限2g/dL以上），骨损害（溶骨性改变、病理学骨折、脊髓压迫）。

SMM患者分级所需检查类同于MM诊断所需（表二），SMM诊断需骨髓中足够量的肿瘤细胞负荷和单克隆蛋白，但缺乏终末器官损害的症状或迹象。

最新建议包括脊柱和骨盆MRI或低剂量CT，可更及时的对疾病进行预测（详见SMM影像学研究部分）。最近扩充明显进展的MM临床诊断和早期治疗标准，包括骨髓浆细胞≥60%，受累游离轻链（FLC）与非受累轻链比值≥100，和/或通过功能性成像如PET-CT和/或MRI见局灶性骨髓病变≥2 。
SMM影像学研究
CARB标准其中一项定义有症状MM需出现溶骨性损害，既往使用骨骼平片评估，虽然安全廉价，但需当骨质减少30%-50%才可检测到。MRI能够提供实际肿瘤负荷。当SMM患者出现局灶性骨髓病变≥2个时，在极短暂的时间内即可进展为活动性MM，这也使得它成为MM开始治疗的一个新标准。
另外，CT可较早检测到骨损害，部分研究中用低剂量CT作为检测终末器官损害的手段。除此之外，功能性技术还包含如PET（PET-CT或PET-MRI）、动态增强MRI、弥散加权成像MRI，可提供功能性疾病活动信息。
SMM随访、评估危险因素及进展机率
SMM发病率和流行趋势尚不明确，估测占MM的8%到20%。最近回顾了瑞典自2008年至2011年间骨髓瘤注册中心的2494名骨髓瘤患者中，有360名（14.4%）符合SMM。在这些SMM患者中104名（28.8%）属高危型（定义M蛋白≥3 g/dL和浆细胞浸润≥10%），占所有骨髓瘤患者4.2%。以世界人口作为参考，SMM年龄标准化发生率为0.44例/100000人，高危型发病率为0.14例/100000人。
基于梅奥诊所回顾性研究显示，SMM进展为MM总体风险第一个5年为10%/每年，下一个5年为3%/每年，最后10年为1%/每年，以上显示出目前定义的SMM具有生物学和临床上高度异质性。
采用何种频率去随访这些SMM患者取决于以上提及的疾病进展危险因素。2010年IMWG指南表明SMM患者第一年应每2到3个月检测，随后每年4到6个月，若临床稳定之后，最终可6到12月进行评估。本文作者高危SMM患者应更密集的随访（若没有接受治疗至少每3个月随访一次）。
事实上，SMM是一个异质性临床疾病，指一部分患者处于非常惰性过程，类似于MGUS样阶段，然而其它患者有一个更侵袭性临床过程，即被描述成早期骨髓瘤或CRAB阴性的骨髓瘤患者。当前无分子学因素可区分这两种从临床到生物学均不同的亚群，需进一步研究确定这些进展患者的标志。
目前疾病进展相关的危险因素主要基于SMM患者肿瘤负荷水平，通过分析骨髓中肿瘤细胞累及程度和定量外周血单克隆蛋白。梅奥诊所把这两种因素广泛用于危险分层，西班牙Programa para et Tratamiento de Hemopatias Malignas (PETHEMA)研究组也对这一疾病进行了分层（表三）。
表三 SMM的危险分层

梅奥诊所主要基于血清蛋白标志物水平（血清蛋白电泳和FLC分析）和骨髓中浆细胞百分比。PETHEMA研究组危险分层重点应用骨髓多参数流式细胞学定量骨髓中异常浆细胞比值，和未累及球蛋白的减少。但两个组织的评估结果存在明显差异，即很多患者一种标准提示高危，另一种标准却提示低危。
其它可检测的危险因素包括IgA（vs IgG型）型、蛋白尿、外周血浆细胞数、骨髓中浆细胞高度增生率及异常MRI表现。
最新研究显示浆细胞染色体异常也是SMM进展的关键因素。两项研究表明17q缺失或t（4；14）与最短的进展时间（TTP）有关，同时三倍体也是进展的危险因素。1q21染色体增加突变也可提高SMM患者进展风险。
因此，患者诊断SMM首先应进行危险分层（同时应用梅奥标准和PETHEMA标准）。另外，其它高风险进展因素如细胞遗传学、外周血浆细胞数量、血清蛋白电泳M峰值变化及MRI影像学改变均要考虑到。
显然，旧的分类方法中“超高危”应重新分类为具有明显进展风险的MM，需要临床干预治疗。这些患者包括：骨髓浆细胞≥60%，异常FLC比值≥100（κ链累及）或lt;0.01（λ链累及），和/或PET-CT和/或MRI成像见局灶性骨病变≥2个。
上文提及的患者根据梅奥诊所和PETHEMA评估标准诊断为高危。因此，该患者可能有更快速的临床进展，5年进展发生率为70%到80%。
选择SMM治疗方案：观察或早期治疗
对于诊断SMM患者现今标准疗法是观察等待策略。然而，对于临床试验显示出SMM患者不同的PFS和OS，使得这一治疗标准可能要发生改变。
上文提及的这例SMM患者随访一年后显示快速的进展，骨髓活检提示浆细胞达70%。基于CRAB标准，该患者未出现其它有症状MM的证据，但根据现今重新定义高危SMM患者，即伴有“骨髓瘤定义事件（MDE）”的具有明显进展风险骨髓瘤，故需开始接受治疗。
因此，最新的分类改变将符合MDE的患者，按照有症状MM的标准进行治疗。未来进行SMM临床试验研究应排除这类患者。
早期干预治疗可明显改善疗效的设想已检验了许多年。对于干预治疗有两个主要的想法，第一阻止疾病进展；第二病因治疗，即尝试在疾病早期阶段根除亚克隆细胞达完全缓解，甚至治愈目的。
早期干预的主要障碍是如何定义真正能从早期治疗获益的患者人群。事实上，如果SMM是早期骨髓瘤和MGUS样骨髓瘤混合的疾病，早期MM才是真正需干预治疗的患者。不幸的是，除了危险分层中肿瘤负荷指标，并无生物学标志提示SMM疾病进展。
上世纪90年代，第一个应用马法兰和强的松验证早期干预治疗假说，但并未在生存率上显示出优势。随后SMM研究中，应用双膦酸盐类药物（包括2个随机对照研究）在OS或进展时间上没有改善，但骨相关事件有所减少。
下一个试验药物是沙利度胺。沙利度胺/唑来膦酸组较仅应用唑来膦酸组可明显改善PFS，分别为29个月和14个月，但根据CRAB事件定义两组PFS(分别49 、40 个月)或OS（6年OS, 70%）没有差异。
关于SMM最重要的研究—PETHEMA研究组将来那度胺和地塞米松定为干预治疗组，并与观察组进行比较，它的试验结果燃起了极大兴趣。Mateos等进行一项开放性临床随机试验，119名高危SMM患者，随机分配至观察组或治疗组（来那度胺联合地塞米松），治疗组有更高的3年无进展生存（分别为77%、30%）及OS（分别为94% 、80%）。
然而，入选需满足2套高危疾病定义（梅奥诊所或PETHEMA危险分层标准）标准1个或1个以上。但对这项试验概括性结论存在一些担忧，需注意比较不同临床试验及试验结果。因此，应尽力收集所有疾病进展危险因素的信息。另外，这项研究不足之处在于未明确两组无症状生物学进展情况、放弃组短暂OS及放弃组挽救性治疗情况。
基于以上原因，在贯彻高危SMM干预治疗标准前，还需进一步的研究。然而，这项研究具有足够的挑战性，激发了许多研究高危SMM治疗临床试验发展。很多药物已进行了试验，包括卡非佐米/来那度胺联合地塞米松，最新的免疫疗法如靶向信号淋巴细胞激活分子家族成员7—elotuzumab、CD38靶向抗体、程序性细胞死亡-1靶向抗体等。
建议
基于现在SMM定义，SMM不是一种独特生物学疾病，而是骨髓微环境中肿瘤细胞持续克隆演化、进展，最终导致有症状MM中的一步。然而，通过对SMM的认识，给予我们了解疾病进展的生物学步骤，故在显著的克隆异质性发生、免疫紊乱及骨髓微环境调节异常前，通过对肿瘤细胞靶向攻击从而干预性治疗，阻止/延迟疾病进展甚至治愈。
之前，科学家尝试验证早期干预治疗阻止进展或治愈骨髓瘤的假说都以失败告终。直到来那度胺联合地塞米松显示出可喜的研究结果，即早期干预有生存优势。然而，在临床上采纳这一研究结果之前，需要更多试验研究。
SMM目前最大的实践变化是一部分高危SMM患者重新分类为具有MDE的明显进展风险 MM，这些患者的治疗应等同有症状的患者。对于所有其他SMM患者，本文作者建议还应仔细监测或参加临床试验以便更好的评估这类疾病早期干预的作用。
我们相信更有意义的分子学特征可用于识别需要治疗的具有高危进展至有症状MM的早期骨髓瘤患者，以及不能从治疗中获益的MGUS样阶段。尽管还需要正式检测和证实，我们猜测早期骨髓瘤在基因方面不利因素较少，一些患者应用现有的有效药物能够达到治愈。正在进行的和未来的研究有望提供这些问题答案。

2、骨髓瘤高危低危如何区分?

　根据病人肿瘤负担，目前临床常用两种分期方式：Durie-Salmon分期体系以及国际分期体系(ISS)均可用。Durie-Salmon分期是一直沿用到现在的多发性骨髓瘤的基本分期方法，它把多发性骨髓瘤共分Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期。

在第Ⅰ期时，病人往往还没有出现贫血，血色素正常（血红蛋白>100g/L），骨质破坏并不明显。但单克隆免疫球蛋白已经增高，包括IgG和IgA都增到到一定的数量（M–成分水平IgG<50g/L，IgA<30 g/L，尿轻链<4g/24h）。

第Ⅱ期既不符合Ⅰ期又不达Ⅲ期，属于介于二者之间。

第Ⅲ期时，病人血色素基本小于85g/L，已经出现贫血，有明显的骨质破坏。此外，病人的IgG和IgA的水平更高（M－成分水平：IgG>70 g/L，IgA>50 g/L，尿轻链>12g/24h）。

以上是Durie-Salmon分期，在它的分期内，根据肾功能损害情况每期又分为A组和B组。如果病人血肌酐小于2.0 mg/dL，表明肾功能正常，为A组；如果病人血肌酐超过2.0 mg/dL，表明肾功能不正常，为B组。在B组中，如果肾功能基本丧失，血色素小于85g/L并且已经出现了严重的骨质破坏，一般诊断为3B期。

除了Durie-Salmon分期外，国际分期体系(ISS)分期也是多发性骨髓瘤的分期方法。国际分期体系(ISS)分期有两个指标，分别是血清白蛋白和β2-微球蛋白。根据血清白蛋白和β2-微球蛋白的情况把多发性骨髓瘤分为三期（如下图）。

　目前，临床上通用的分期标准是把Durie-Salmon分期体系以及国际分期体系(ISS)结合起来，其中国际分期体系(ISS)较为侧重病人预后。

3、确诊多发性骨髓瘤的主要检查方法是什么？

1.生化常规检查
血清异常球蛋白增多，而白蛋白正常或减少。尿凝溶蛋白（又称尿本周氏蛋白）半数阳性。
在患者的蛋白电泳或m蛋白鉴定结果中会出现特征性的高尖的“m峰”或“m蛋白”。故常规生化检查中，若球蛋白总量增多或蛋白电泳中出现异常高尖的“m峰”，应到血液科就诊，除外骨髓瘤的诊断。
2.血常规检查
贫血多呈正细胞、正色素性，血小板正常或偏低。
3.骨髓检查
浆细胞数目异常增多≥10%，为形态异常的原始或幼稚浆细胞。
4.骨骼x线检查
可见多发性溶骨性穿凿样骨质缺损区或骨质疏松、病理性骨折。
对于mm患者的骨损害，一般认为ct、核磁共振（mri）等发现病变的机会早于x线检查；这些影像学手段检查对骨损害病变的敏感性依次为：pet-ct>mri>ct>x线。
5.染色体、荧光原位杂交技术（fish）等生物学检查
骨髓染色体17p13缺失，和/或t（4；14）和/或t（14；16）异常，往往提示高危。荧光原位杂交技术（fish），特别是用cd138（在大多数骨髓瘤细胞表达阳性）磁珠纯化后的fish即ifish检查，更能提高检验的阳性率。这一检测已被用于2015年新修订的国际预后分期系统（r-iss分期系统）中。
6.血清游离轻链检查
较普通的血或尿轻链检查敏感性高，已被国际骨髓瘤工作组（imwg）专家定义为严格完全缓解（scr）的疗效标准。若mm患者治疗后，血清游离轻链由阳性转为阴性，其疗效为严格完全缓解。