骨髓微环境

1、骨髓是成人生成红细胞的唯一场所,那髓外造血怎么解释

病情分析：
人的血液在哪里制造在哪里生成,这是让许多人感到神秘又陌生的问题.其实人的造血器官和造血功能在胚胎时期就已逐步形成,随着人体的发育和成长造血器官又在不断变化.?
(一)血细胞的生成
血细胞来源于骨髓的造血多能干细胞(Multipotential stem cell).干细胞除具有增殖能力外,在一定的情况下尚能从骨髓造血组织中迁出,随着血流到达髓外组织形成造血细胞小结,称为集落形成单位.每一个小结由许多同类型分化的细胞组成,这些细胞是由一个干细胞分裂分化而来.干细胞虽有自身复制和分化为各种血细胞的能力,但在一般情况下,并不处于增殖状态,而是处于休止的G? 0 期.?
原始干细胞可分化为两大分支：一支是集落形成单位细胞(CFU—C),又称骨髓干细胞,它是红细胞,中性粒细胞,嗜酸细胞和血小板等系的多能干细胞.集落形成单位细胞主要来源于骨髓,在发育为红细胞,粒细胞与巨核细胞之前,要经过各系的定向干细胞阶段.另一支为淋巴样干细胞,又称淋巴干细胞,是高等动物免疫系统的发源地,其分化和发育过程与抗原的刺激作用密切相关.淋巴干细胞亦是多能干细胞,可分化为两种不同的定向干细胞,一为胸腺衍生的T淋巴细胞或称T细胞,一为骨髓依赖的B淋巴细胞或称B细胞,这两种细胞经过相应抗原的再刺激分别转化为原淋细胞和原浆细胞,然后逐步发育成熟,分别称为淋巴细胞和浆细胞.?
总之,血细胞来源于骨髓的造血多能干细胞,首先由多能干细胞分化为集落形成单位细胞(骨髓干细胞)与淋巴样干细胞,再由骨髓干细胞分化为各系的定向干细胞,经过原始,幼稚等阶段,发育,增殖最后成熟为红细胞,粒细胞和单核细胞及血小板.淋巴样干细胞则经过原始,幼稚二阶段,发育增殖而成熟；在抗原的刺激下,再分别转化原淋细胞和原浆细胞,并增殖,成熟为具有免疫活性淋巴细胞和浆细胞.?
血细胞的增殖是以分裂的方式进行的,但只有幼稚细胞才有分裂能力,一旦发育成熟到一定阶段后,增殖便告停止.一般细胞分裂的形式有两种：?
一是有丝分裂(间接分裂)
在细胞分裂时,有特殊的丝体出现,故称为有丝分裂.有丝分裂是血细胞增殖的主要形式.正常人循环血中不出现有丝分裂细胞.有丝分裂细胞在造血组织中的数量,反映其增殖的程度和状态.分裂过程可分为4期,主要表现在核的变化上.?
(1)前期(又称单丝球期)：细胞开始分裂时,胞体变成球形,胞核膨大,核染色质聚集成单个柱状的染色体,核膜及核小体消失,形如丝球.细胞浆染色变浅,细胞器及包涵物暂时隐匿,中心体显示.?
(2)中期(又称单星状期)：中心体开始分裂,逐渐向两极,其间连有丝状体,形为纺锤,称纺锤体.细胞核染色体排列似星状或菊花状,在纺锤中部的平面一赤道板上.?
(3)后期(又称双星状期)：每染色体均匀分裂为二,丝状体收缩,使分裂后的染色体随中心体趋向细胞两端,分别排列为两个星状.细胞浆开始收缩.?
(4)末期(又称丝球期)：趋于细胞两端的染色体开始聚集为丝球状,进而分散为染色质,构成两个新核的小细胞核,此时胞浆可形成哑铃状,最后胞浆分开,细胞分裂为二.?
二是无丝分裂(直接分裂)
该分裂过程的表现形式较简单,通常是细胞的核小体首先开始分开,然后胞核表面出现收缩,随之逐渐加深而分解为二,继之胞浆分开,从而直接形成2个子细胞.?
(二)造血器官
血细胞生成于造血器官,在胚胎期及出生后的不同发育时期,其主要的造血器官并不相同.?
一是胚胎期的造血器官
(1)中胚叶造血期：发生于胚胎的1—2个月.卵黄囊是最先出现的造血地点.卵黄囊壁上的中胚层间质细胞是造血系统的始基,最初血细胞产生于卵黄囊的血岛,血岛外周的细胞分化发育成原始血细胞,原始血细胞进一步分化为胞浆内具有血红蛋白的初级原始红细胞,即胚胎的血细胞.?
(2)肝脏造血期：发生于胚胎的2—5个月.卵黄囊萎缩退化,由肝脏取代其造血功能.它不但能分化初级的原始红细胞,而且能分化为次级原始红细胞,这些细胞逐渐发育成熟为红细胞,经血窦进入血液.此时,肝脏的造血活动甚为活跃.脾脏在胎儿第3个月左右,亦参与造血,主要生成红细胞,粒细胞,淋巴细胞及单核细胞.至第5个月,脾脏造血机能逐渐减退,仅制造淋巴细胞及单核细胞,而这一造血活动则维持终生.?
(3)骨髓造血期：此期始于胚胎的第4个月.胎儿开始出现骨髓造血组织,最初仅制造粒细胞,继之还制造红细胞和巨核细胞.在骨髓造血的同时,胸腺及淋巴结亦开始造血活动.胸腺生成淋巴细胞,至出生后仍保持此功能；淋巴结则主要生成淋巴细胞及浆细胞,早期也参与制造红细胞.?
以上3个阶段,彼此相互交错,实际上很难截然分开.?
指导意见：
二是出生后的造血器官
(1)骨髓：骨髓是人体出生后唯一生成红细胞,粒细胞和巨核细胞的造血器官,同时也生成淋巴细胞和单核细胞.从新生儿到4岁的幼儿,全身骨髓具有活跃的造血功能.5—7岁时,在管状骨的造血细胞之间开始出现脂肪细胞.随着年龄的增长,管状骨中红髓的范围逐渐减少,脂肪组织逐渐增多,骨髓变黄色,称为黄骨髓.黄髓中虽已不再造血,但仍保留有潜在的造血功能.大约在18—20岁左右,红髓仅局限于颅骨,胸骨,脊椎,髂骨等扁平骨以及肱骨与股骨的近端.红髓约占骨髓总量的一半.以后红髓的造血活动持续终身,但其活跃程度可随年龄的增长而稍有减少.?
肉眼观察骨髓是一种海绵状,胶状或脂肪性的组织,封闭在坚硬的骨髓腔内.分为红髓(造血细胞)和黄髓(脂肪细胞)两部分,正常成人骨髓重量为1600克—3700克,约合体重的3.4%—5.9%,其中红髓的重量约1000克.?
骨髓有复杂和丰富的血管系统.人的骨髓中主要靠营养动脉供应整个骨髓腔的毛细血管.骨髓的全部动脉都有神经束伴行,神经纤维来源于脊神经,和动脉共同自营养孔进入骨髓腔,与营养动脉平行分布于骨髓腔,并终止于动脉壁的平滑肌纤维.骨髓的血窦之间充满实质细胞,即造血细胞,骨髓造血多能干细胞向红系,粒系及巨核系的分化和造血微环境有关,造血微环境应可能由血管,巨噬细胞,神经及基质等组成.若从其功能考虑,造血微环境应包括影响造血作用的全部因素,其中血管因素是很重要的,因为各种造血物质及其刺激物质都要通过血管进入骨髓,才能造血.造血部位和血液循环之间存在屏障,即骨髓血液屏障,它具有控制血细胞进出骨髓的作用.?
(2)胸腺：出生后至老年,胸腺经历了一定的变化.到青春期后造血活动逐渐消失,为脂肪组织所代替.?
胸腺不但是胚胎时期的重要造血器官之一,而且出生后仍具有活跃的造血功能,特别在出生后两年内,腺体组织的生长较为迅速,造血活动也很旺盛.胸腺被结缔组织分隔成许多不完全的小叶.小叶的周围部分称皮质,中央部分称髓质.皮质充满密集的淋巴细胞,最浅层为较原始的淋巴细胞,中层为中等大小的淋巴细胞,深层为小淋巴细胞,从浅层到深层呈干细胞增殖分化成为胸腺依赖淋巴细胞(T细胞)的过程.成年胸腺虽然萎缩,但由于T细胞已在周围淋巴组织中定居,自己能够繁殖.胸腺除向周围淋巴组织输送T淋巴细胞外,还由上皮性网状分泌胸腺素,干细胞在胸腺激素的作用下,被诱导分化成熟为免疫活性T淋巴细胞.?
(3)脾脏：脾脏是人体最大的淋巴器官,其实质分为红髓和白髓两部分.白髓包括中央动脉周围淋巴鞘与脾小结.在中央动脉周围的是脾脏的胸腺依赖区,区内主要是T淋巴细胞.而脾小结即脾内的淋巴小结,小结内有生发中心,主要是B淋巴细胞.脾脏除能产生淋巴细胞及单核细胞以外,尚具有贮血和破坏衰老红细胞的功能.?
(4)阑尾及回肠的淋巴集结,骨髓的干细胞在此集结,能诱导增殖的干细胞分化为骨髓依赖淋巴细胞(B细胞),并播散于周围淋巴器官中.?
(5)淋巴结：分为周围部分的皮质和中央部分的髓质.皮质浅层淋巴滤泡的中央为B细胞增殖的场所,称为生发中心或反应中心；皮质深层主要是由胸腺迁来的T细胞构成,称胸腺依赖区；在抗原的刺激下,T淋巴细胞可以增殖,产生大量致敏的小淋巴细胞,经血流直接作用于抗原.髓质主要由髓索(淋巴索)和淋巴窦构成.髓索的主要成分是B淋巴细胞,浆细胞及巨噬细胞等.?
以上(2),(3),(4),(5)部位属淋巴器官造血.淋巴器官,分为中枢淋巴器官和周围淋巴器官.胸腺及骨髓中的淋巴组织属中枢淋巴器官,为淋巴系定向干细胞聚焦的场所；淋巴结,脾脏及其它淋巴组织为周围淋巴器官,是分化了的T细胞及B细胞所在的场所.?
(6)网状内皮系统(RES)：包括脾脏和淋巴结的网状细胞,覆盖在肝脏,骨髓,肾上腺皮质,脑垂体前叶的窦状隙上的内皮细胞以及其它器官内的游离组织细胞.其主要细胞成分为网状细胞,网状细胞能分化为吞噬性网状细胞.血中单核细胞,自髓生成后进入网状组织,则为组织细胞；在一定条件下,可转化为具吞噬功能的游离吞噬细胞,形成所谓的单核一巨噬细胞系统.?
在正常情况下,出生2个月后的婴儿绝不会有骨髓外造血.在病理状态下,骨髓以外的组织官如脾,肝,淋巴结等都可出现造血灶,此即髓外造血,这是由于这些部位保留具有造血能力的间质细胞,恢复其胚胎时期的造血功能.?

2、造血微环境是怎样参与造血调控的

造血系统是指机体内制造血液的整个系统，由造血器官和造血细胞组成。 正常人体血细胞是在骨髓及淋巴组织内生成。 造血细胞均发生于胚胎的中胚层，随胚胎发育过程，造血中心转移，出生前的造血分为三个阶段：
①卵黄囊造血期始于人胚第3周，停止于第9周。卵黄囊壁上的血岛是最初的造血中心。
②肝造血期肝脏造血始于人胚第6周，至第4－5个月达高峰，以红、粒细胞造血为主，不生成淋巴细胞。此阶段还有脾、肾、胸腺和淋巴结等参与造血。脾脏自第5个月有淋巴细胞形成，至出生时成为淋巴细胞的器官。6－7周的人胚已有胸腺，并开始有淋巴细胞形成，胸腺中的淋巴干细胞也来源于卵黄囊和骨髓。
③骨髓造血期开始于人胚第4个月，第5个月以后始成为造血中心，从此肝脾造血渐减退，骨髓造血功能迅速增加，成为红细胞、粒细胞和巨核细胞的主要生成器官，同时也生成淋巴细胞和单核细胞。淋巴结参与红细胞生成时间很短，从人胚第4个月以后成为终生造淋巴细胞和浆细胞的器官，其多能干细胞来自胚胎肝脏和骨髓，淋巴干细胞还来自于胸腺。
刚出生时全身骨髓普遍造血，5岁以后由四肢远侧呈向心性退缩，正常成人红骨髓主要见于全身扁平骨，肱骨及股骨近端骨髓中尚残留有红骨髓组织，其余为黄骨髓。黄骨髓平时无造血功能，但在生理需要时，黄骨髓、肝、脾、甚至淋巴结可恢复造血功能，称为髓外造血（extramellary hemopoiesis）。 通过脾集落的研究方法证实，现已公认各种血细胞均起源于共同的骨髓造血干细胞（hemopoietic stem cell），自我更新与多向分化是造血干细胞的两大特征。血细胞的发育共分为5个阶段：
①初级多能干细胞（plu ripotent stem cell），为最原始未分化干细胞；
②次级多能干细胞（mu ltipotent stem cell），部分分化，如CFU－S，淋巴性干细胞；
③定向祖细胞（commited progenitor cell），自我复制能力有限或消失，仅具有一系或2系分化潜能；
④前体细胞（prec u rsor cell），如骨髓中形态已可辨认的各系幼稚细胞；
⑤各系血细胞，成熟血细胞。

3、骨髓造血功能慢能治好吗？

一、可选用的西药 1．雄激素：治疗时间最低不少于3—6个月，有效病例一般于用药后3—4个月方可出现病情改善。此类药物可使患者男性化，但停药后可消失，约有近一半的患者会有肝功能损害。 (1)丙酸睾酮；每次50—100mg，一日1次，肌肉注射。 (2)苯丙酸诺龙：每次25mg，一日1次，肌肉注射。 (3)去氢甲基睾丸酮：每次5—10mg，一日口服2—3次。病情控制后改为维持量，一日5—10mg。 (4)吡唑甲氢龙(康力龙)；每次2—4mg，一日口服3次。 2．肾上腺糖皮质激素：可改善造血微环境及免疫抑制作用，但对多数干细胞无刺激作用。个别病人用后贫血减轻，但多数病人效果不明显。 (1)泼尼松：每日口服20。40mg，分3次口服。口服4—6周或间断用药。2个月仍无效者应停药，有效者延长应用时间，维持量为每日10—15mg。 (2)泼尼松龙：大剂量冲击疗法，前3天按每千克体重用药20mg，静脉滴注，后4天各用10mg、5mg、2mg、1mg，再用每日每千克体重1mg维持30天。 3．神经兴奋剂及血管扩张剂：对于慢性再生障碍性盆血患者可采用神经兴奋剂或血管扩张剂，以改善造血调节及骨髓造血微环境。 (1)硝酸土的宁：每周肌肉注射5日，然后休息2日。剂量依次为，1mg、2mg、3mg、3mg、4mg，直至缓解。 (2)一叶秋碱：每次8mg，一日1次，肌肉注射。如无不良反应，一周后可增加剂量至每次16mg，一日1次，肌肉注射。疗程宜持续至6个月以上。 (3)东莨菪碱：每次20mg，一日1次，肌肉注射。 6．抗淋巴细胞球蛋白(ALG)或抗胸腺细胞球蛋白(ATG)：适用于急性再生障碍性盆血。每次15—20mg加氢化可的松0.1g，溶于5％葡萄糖注射液500m1中静脉滴注(用药前应做皮试)，滴速每分钟5—10滴，观察15分钟，如无反应可增加滴速，一日1次，连用5天，间歇2—3周，可再重复用药1次。用药后反应根据病情需要输注新鲜血液或血小板混悬液。 7．胸腺肽加吡唑甲氢龙：适用于慢性再生障碍性盆血。胸腺肽每日6mg，皮试后肌肉注射，用药1个月；吡唑甲氢龙每次2—3mg，一日口服2—3次，用药6个月以上。 8．普萘洛尔：每次口服10mg，一日3次，可逐渐增加用量至每次30—50mg，一日3次。 9．铜蛋白：每次15—45mg，静脉滴注，一日1次，同时加用氢化可的松。 10．碳酸锂：本品对造血系统有兴奋作用，每次口服0．3g，一日3次，7—10天为一 疗程。 11．氯化钻：钻剂能兴奋骨髓制造红细胞的作用，适用于儿童再生障碍性盆血或脾切后疗效欠佳者。每次20—50mg，一日3次。 12．左旋咪唑：每次50m8，一日口服3次。本品与其他药物合用可提高疗效。 13．利血生：每次20mg，一日口服3次，1个月为一疗程。 14，多抗甲素口服液；每次口服10ml，一日3次。1个月为一疗程。 15．对症治疗：血红蛋白在每升60g以下者应考虑输血治疗；有明确感染者应及时应用广诺抗生素。 二、可选用的中成药 1．明虚型： (1)左归丸：每次1丸，一日2次，温开水送服。 (2)六味地黄丸：大蜜丸每次1丸，或小蜜丸每次9g，或水蜜丸每次6g，均为一日2次，温开水送服。 (3)知柏地黄丸：大蜜丸每次1丸，或小蜜丸每次9g，或水蜜丸每次6g，或浓缩丸每次8丸，一日2—3次，空腹温开水送服。 家庭护理要点 1．病因预防护理禁用抑制骨髓的药物及可致再生障碍性贫血的药物，如：氯霉素、四环素、他巴哇、消炎痛等等。患病后一定要在医生的指导下用药，不可擅自用药。可用可不用的药尽量不用。防上与物理及化学毒物接触，避免周围环境中有可能导致骨髓损害的因素。必须接触能致本病的化学。物理因素者，要严格执行劳动防护措施，定期作预防性检查。 2．贫血的护理见贫血的家庭护理，注意休息，防止晕倒和摔伤，注意保暖等。 3．预防感染再生障碍性贫血病人，因白细胞生成减少而导致抵抗力下降，易感冒、发烧，受伤后易发生感染等。所以应注意观察和预防各种感染。 （1）平时根据天气变化注意加减衣物；避免接触患有感冒、肝炎。等传染性疾病的病人；尽量不要去人流量大的公共场所；日常饮食起居保持清洁卫生；保持口腔、阴部、肛门和全身的清洁；不吃不洁食物。每次饭后漱口、刷牙；每日细致地搞好个人卫生；清洗会阴时，先清洗外阴部，后清洗肛门；避免创伤，防止感染。 （2）防止便秘。若有便秘，及时服用通便的药物。解除便秘，以防排便困难造成肛门裂伤而感染、出血；多饮水，防止泌尿系感染。如有排便疼痛、尿频、尿急、尿疼等症状，可能是肛门和泌尿系发生感染；若有口腔粘膜糜烂等现象，可能有口腔感染；要及时找医生治疗。 4．出血的预防与护理。见出血的预防和护理。 5．饮食护理要进食高热量、高蛋白质、高维生素、易消化的食物。注意饮食清洁。 6．心理护理该病病期相对较长，病情较前几种贫血重，病人及亲属要做好充分的思想准备，积极而耐心地配合医生治疗。病人要保持心境平和、精神乐观，在保证休息和不影响病情恢复的前提下，合理安排生活，使生活充实而愉快，有利于病情的好转。亲属要给予足够的关心、鼓励和适当的照顾，切勿表现出不耐烦或没有信心，给病人造成心理压力，影响病情，甚至使病人产生厌世想法。 7．定期到医院复查和接受治疗，按医嘱用药。 注意事项 长期应用雄激素类药物治疗可出现以下副作用，应正确对待和处理。 1；皮肤出现痤疮，毛发增多，儿童及女性声音变粗，女性可出现停经和男性化表现，男性会出现性欲亢进等。 2．肌肉注射雄激素药丙酸辜丸酮，可造成局部疼痛和局部硬块甚至脓肿，要配合医务人员，经常更换注射部位，局部硬块可湿热敷或用金黄散贴敷。 3．应用糖皮质激素者，要注意观察副作用（见原发性血小板减少性紫癜的护理）。

4、骨髓微环境的概念

骨髓位于骨髓腔中，约占体重的4％－6％，是人体最大的造血器官。骨髓分为红骨髓（red bone marrow）和黄骨髓（yellow bone marrow）。胎儿及婴幼儿时期的骨髓都是红骨髓，大约从5岁开始，长骨干的骨髓腔内出现脂肪组织，并随年龄增长而增多，即为黄骨髓。成人的红骨髓和黄骨髓约各占一半。红骨髓主要分布在扁骨、不规则骨和长骨骺端的骨松质中，造血功能活跃。黄骨髓内仅有少量的幼稚血细胞，故仍保持着造血潜能，当机体需要时可转变为红骨髓进行造血。
红骨髓主要由造血组织和血窦构成

5、骨髓有哪些作用？

红骨髓造血~~
黄骨髓营养~~
骨髓是存在于长骨（如肱骨、股骨）的骨髓腔和扁平骨（如骼骨）的稀松骨质间的网眼中，是一种海绵状的组织。能产生血细胞的骨髓略呈红色，称为红骨髓。人出生时，红骨髓充满全身骨髓腔，随着年龄增大，脂肪细胞增多，相当部分红骨髓被黄骨髓取代，最后几乎只有扁平骨骨髓腔中有红骨髓。此种变化可能是由于成人不需全部骨髓腔造血，部分骨髓腔造血已足够补充所需血细胞。当机体严重缺血时，部分黄骨髓可被红骨髓替代，骨髓的造血能力显著提高.近30年来，血细胞生成的研究发展很快，现已证明人类骨髓中存在造血多能干细胞，数量不到骨髓总细胞数的百分之一，它们具有高度自我更新的能力；并且能分化为各血细胞系统的祖细胞（如淋巴系干细胞、粒系干细胞），在大量分化，增殖为各种原始和成熟血细胞，最后，这些成熟的血细胞通过骨髓进入血液中，发挥各自的生理作用。人体造血干细胞由于存在的部位不同，产生不同效能。一部分存在于干细胞池，是人体造
血细胞再生的储备库，以适应和满足各种状态下造血的需要：另一部分存在于增殖池，这些细胞不断增殖更新，以弥补因细胞衰老或丢失所致的血细胞不足，维持人体血流平衡.
骨髓的造血能力极强，骨髓最高的造血能力可达到正常造血情况的9倍，如果只保留骨髓的十分之一，就能完成正常的造血功能，所以少量骨髓捐献对人体没有什么影响。人体的造血组织有很强的代偿功能，当抽取部分骨髓后，造血干细胞会加快增殖，在一、二周内完全恢复原来的水平。因此，捐献者不仅不会影响自身的造血功能，反而使自身的造血系统得到了锻炼，更具备了生命的活力。

6、红骨髓终身存在于

红骨髓终身存在于长骨(如肱骨、股骨)的骨髓腔和扁平骨(如髂骨)的稀松骨质间的网眼中。

骨髓是终生造血器官，是造血细胞的主要产生地，造血干细胞主要存在于红骨髓。骨髓的造血微环境由骨髓基质细胞、细胞外基质和各种生长因子共同组成，是造血干细胞维持最佳功能状态的“壁龛”(niche)。

造血干细胞在骨髓的造血微环境中宿居、增殖、分化，以维持造血组织的功能和血细胞数量的恒定。作为造血组织中的核心成分，造血干细胞具有高度的自我更新能力以及在适当条件下，向多个方向分化为各系造血细胞的潜能，并具有长期处于非增殖状态的特性。

(6)骨髓微环境扩展资料：

正常情况下。造血干细胞经过有丝分裂后，正常稳定状态下约半数子细胞仍保持干细胞的全部特性，即自我更新(self-renewal)。自我更新使得干细胞池的大小(干细胞数量)和质量维持不变，因而又称为自我维持(seIf-maintenance)。

另有半数的干细胞有丝分裂过程中特征发生改变走向逐渐分化的途径，离开干细胞池进入增殖分化池。从而维持了机体的正常造血，保证了机体在生命过程中对各类细胞的需要。

造血干细胞的分化是一个造血细胞数量逐步放大的过程，这些细胞逐步的分化成熟，经由造血祖细胞到形态可辨认的前体细胞，最终成熟而逐渐走向死亡。有实验表明，造血干细胞还能产生某些非造血细胞，如破骨细胞、肥大细胞及表皮生发层星状细胞等。

7、骨髓微环境包括哪些？

微环境应包括影响造血作用的全部因素，其中血管因素是很重要的，因为各种造血物质及其刺激物质都要通过血管进入骨髓，才能造血。造血部位和血液循环之间存在屏障，即骨髓血液屏障，它具有控制血细胞进出骨髓的作用。

8、骨髓是什么?

9、构成骨髓微环境的细胞是什么细胞

骨髓微环境是一个由生长因子、细胞因子和基质细胞组成的动态网络，能够为白血病的发生和发展提供支持环境。
造血干细胞龛至少包括3个解剖区域（骨内膜、血窦壁和固有造血组织）和多种细胞类型（成骨细胞、血窦内皮细胞、脂肪细胞、基质细胞和免疫细胞等）。成骨细胞存在于骨内膜的表面。成骨细胞分泌的细胞因子可以对造血干细胞起正性调节作用，也可以起负性调节作用，其中起正性调节作用的包括：血管生成素-1、促血小板生成素和Jagged-1蛋白；起负性调节作用的包括：骨桥蛋白和dikkopf1（DKK1）蛋白。成骨细胞也大量表达趋化因子CXCL12，参与造血干细胞趋化、归巢和存活 。血窦是造血发生的场所。血窦腔超过60%的表面积覆盖血管内皮细胞和外膜网状细胞。在造血干细胞分化过程中，血管内皮细胞起着屏障作用，防止血液细胞未分化成熟就进入血液循环。血液细胞分化成熟后，通过血管内皮细胞进入血流。外膜网状细胞是重要的基质细胞，它是骨髓脂肪细胞的前体细胞。外膜网状细胞能与骨原细胞（骨骼干细胞和骨髓间充质干细胞）同时发挥作用，生成成骨细胞和脂肪细胞，组建骨髓血窦网络。近年的研究发现多种免疫细胞也参与造血干细胞微环境调控。

10、轻链冒烟型多发性骨髓瘤的高风险指针是什么

冒烟型骨髓瘤（SMM）是一种临床异质性疾病，一部分患者临床进展缓慢，类似于意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS），另一部分则有更为侵袭的过程，被描述成“早期骨髓瘤”。
SMM诊断需符合血清M蛋白≥3 g/L或骨髓中浆细胞≥10%，现无分子学标志可检测疾病进展相关的危险因素，目前推荐的治疗仍是随访观察或患者自愿加入临床试验。然而，国际骨髓瘤工作组(IMWG)达成新的活动性多发性骨髓瘤定义，可能会改变SMM治疗的时机。
基于现有患者治疗的数据，对于SMM患者推荐治疗将成为越来越热的话题。美国波士顿哈佛医学院达纳法伯癌症研究所Ghobrial等回顾了这一疾病现有的认知和疾病进展的相关危险因素，同时检测克隆性肿瘤细胞和骨髓基质微环境分子生物学见解及改变。最后，回顾了SMM患者临床试验相关结果并提出了对这一独特疾病患者的随访建议。并于2014年11月27日发表于BLOOD上。
尽管过去十年已可有效的靶向治疗多发性骨髓瘤（MM），但因耐药、克隆性演变、疾病进展阻碍了靶向治疗的临床实用性，要求我们进一步探索这一难以捉摸疾病。 然而，有争议的观点认为当MM有症状时开始治疗相当于实体瘤发生转移时才治疗。
因此即使临床上应用当前最佳药物联合方案，大部分患者仍不能治愈。所以大多数人开始探讨MM前驱无症状期是否需要治疗的问题，最终的目标是阻止疾病进展和达到痊愈。
MM可由前驱状态MGUS和SMM持续发展而来，这表示在无症状或无终末器官损害迹象时肿瘤负荷仍是一个持续进展的过程。
作者回顾了现今对SMM的了解，包括临床可促使疾病进展的危险因素。大部分患者现在推荐的治疗仍是长期随访观察或临床注册试验。然而，活动性MM定义和治疗适应症由IMWG最新达成一致。
基于现有治疗SMM数据显示，长期和持续缓解明显改善无病进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。基于以上合理的介绍，让我们有理由相信不久的将来治疗SMM将成为热点话题。
病案描述
一名42岁儿科医生就诊时验血，发现血清中单克隆蛋白存在，平素身体健康，近一年内频发鼻窦感染，自认由于工作中接触感染患儿引起。常规化验发现蛋白水平升高至9.5 g/dL（参考范围：6.0-8.0 g/dL）。血清蛋白电泳显示免疫球蛋白（Ig）A κ轻链为3.5 g/dL。无骨痛、发热、体重减轻。血象无异常，血清肌酐水平和钙离子浓度均在正常范围内。κ轻链升高，κ/λ比值为30。血清IgG、IgM水平降低。进一 步的检查未发现溶骨性病变，MRI未见局灶性损害。
骨髓活检见30%浆细胞，呈单一、成簇、片状分布。通过免疫表型可分离出95%异常浆细胞，这些异常浆细胞流式细胞学表达CD38、CD138、CD56，细胞质分泌过量κ轻链，染色异常。细胞遗传学和荧光原位杂交显示一条1号染色体长臂增加。
如何诊断SMM患者及初步评估
SMM是一种临床异质性疾病，疾病进展风险较MGUS更高，因缺乏符合MM诊断标准的终末器官损害，故治疗时机并不明确。在2003年，IMWG形成对MGUS和SMM统一定义，MGUS定义为血清M蛋白<3 g/dL，同时骨髓中单克隆浆细胞<10%，而SMM定义是血清M蛋白≥3g/dL或骨髓中单克隆细胞≥10%（表一），这两种疾病都无终末器官的损害。
终末器官损害CRAB定义标准：高钙血症（血清钙≥11.5mg/dL），肾衰竭（肌酐≥1.95，排除其它原因），贫血（血红蛋白≤10g/dL或者低于正常值低限2g/dL以上），骨损害（溶骨性改变、病理学骨折、脊髓压迫）。

SMM患者分级所需检查类同于MM诊断所需（表二），SMM诊断需骨髓中足够量的肿瘤细胞负荷和单克隆蛋白，但缺乏终末器官损害的症状或迹象。

最新建议包括脊柱和骨盆MRI或低剂量CT，可更及时的对疾病进行预测（详见SMM影像学研究部分）。最近扩充明显进展的MM临床诊断和早期治疗标准，包括骨髓浆细胞≥60%，受累游离轻链（FLC）与非受累轻链比值≥100，和/或通过功能性成像如PET-CT和/或MRI见局灶性骨髓病变≥2 。
SMM影像学研究
CARB标准其中一项定义有症状MM需出现溶骨性损害，既往使用骨骼平片评估，虽然安全廉价，但需当骨质减少30%-50%才可检测到。MRI能够提供实际肿瘤负荷。当SMM患者出现局灶性骨髓病变≥2个时，在极短暂的时间内即可进展为活动性MM，这也使得它成为MM开始治疗的一个新标准。
另外，CT可较早检测到骨损害，部分研究中用低剂量CT作为检测终末器官损害的手段。除此之外，功能性技术还包含如PET（PET-CT或PET-MRI）、动态增强MRI、弥散加权成像MRI，可提供功能性疾病活动信息。
SMM随访、评估危险因素及进展机率
SMM发病率和流行趋势尚不明确，估测占MM的8%到20%。最近回顾了瑞典自2008年至2011年间骨髓瘤注册中心的2494名骨髓瘤患者中，有360名（14.4%）符合SMM。在这些SMM患者中104名（28.8%）属高危型（定义M蛋白≥3 g/dL和浆细胞浸润≥10%），占所有骨髓瘤患者4.2%。以世界人口作为参考，SMM年龄标准化发生率为0.44例/100000人，高危型发病率为0.14例/100000人。
基于梅奥诊所回顾性研究显示，SMM进展为MM总体风险第一个5年为10%/每年，下一个5年为3%/每年，最后10年为1%/每年，以上显示出目前定义的SMM具有生物学和临床上高度异质性。
采用何种频率去随访这些SMM患者取决于以上提及的疾病进展危险因素。2010年IMWG指南表明SMM患者第一年应每2到3个月检测，随后每年4到6个月，若临床稳定之后，最终可6到12月进行评估。本文作者推荐高危SMM患者应更密集的随访（若没有接受治疗至少每3个月随访一次）。
事实上，SMM是一个异质性临床疾病，指一部分患者处于非常惰性过程，类似于MGUS样阶段，然而其它患者有一个更侵袭性临床过程，即被描述成早期骨髓瘤或CRAB阴性的骨髓瘤患者。当前无分子学因素可区分这两种从临床到生物学均不同的亚群，需进一步研究确定这些进展患者的标志。
目前疾病进展相关的危险因素主要基于SMM患者肿瘤负荷水平，通过分析骨髓中肿瘤细胞累及程度和定量外周血单克隆蛋白。梅奥诊所把这两种因素广泛用于危险分层，西班牙Programa para et Tratamiento de Hemopatias Malignas (PETHEMA)研究组也对这一疾病进行了分层（表三）。
表三 SMM的危险分层

梅奥诊所主要基于血清蛋白标志物水平（血清蛋白电泳和FLC分析）和骨髓中浆细胞百分比。PETHEMA研究组危险分层重点应用骨髓多参数流式细胞学定量骨髓中异常浆细胞比值，和未累及球蛋白的减少。但两个组织的评估结果存在明显差异，即很多患者一种标准提示高危，另一种标准却提示低危。
其它可检测的危险因素包括IgA（vs IgG型）型、蛋白尿、外周血浆细胞数、骨髓中浆细胞高度增生率及异常MRI表现。
最新研究显示浆细胞染色体异常也是SMM进展的关键因素。两项研究表明17q缺失或t（4；14）与最短的进展时间（TTP）有关，同时三倍体也是进展的危险因素。1q21染色体增加突变也可提高SMM患者进展风险。
因此，患者诊断SMM首先应进行危险分层（同时应用梅奥标准和PETHEMA标准）。另外，其它高风险进展因素如细胞遗传学、外周血浆细胞数量、血清蛋白电泳M峰值变化及MRI影像学改变均要考虑到。
显然，旧的分类方法中“超高危”应重新分类为具有明显进展风险的MM，需要临床干预治疗。这些患者包括：骨髓浆细胞≥60%，异常FLC比值≥100（κ链累及）或<0.01（λ链累及），和/或PET-CT和/或MRI成像见局灶性骨病变≥2个。
上文提及的患者根据梅奥诊所和PETHEMA评估标准诊断为高危。因此，该患者可能有更快速的临床进展，5年进展发生率为70%到80%。
选择SMM治疗方案：观察或早期治疗
对于诊断SMM患者现今标准疗法是观察等待策略。然而，对于临床试验显示出SMM患者不同的PFS和OS，使得这一治疗标准可能要发生改变。
上文提及的这例SMM患者随访一年后显示快速的进展，骨髓活检提示浆细胞达70%。基于CRAB标准，该患者未出现其它有症状MM的证据，但根据现今重新定义高危SMM患者，即伴有“骨髓瘤定义事件（MDE）”的具有明显进展风险骨髓瘤，故需开始接受治疗。
因此，最新的分类改变将符合MDE的患者，按照有症状MM的标准进行治疗。未来进行SMM临床试验研究应排除这类患者。
早期干预治疗可明显改善疗效的设想已检验了许多年。对于干预治疗有两个主要的想法，第一阻止疾病进展；第二病因治疗，即尝试在疾病早期阶段根除亚克隆细胞达完全缓解，甚至治愈目的。
早期干预的主要障碍是如何定义真正能从早期治疗获益的患者人群。事实上，如果SMM是早期骨髓瘤和MGUS样骨髓瘤混合的疾病，早期MM才是真正需干预治疗的患者。不幸的是，除了危险分层中肿瘤负荷指标，并无生物学标志提示SMM疾病进展。
上世纪90年代，第一个应用马法兰和强的松验证早期干预治疗假说，但并未在生存率上显示出优势。随后SMM研究中，应用双膦酸盐类药物（包括2个随机对照研究）在OS或进展时间上没有改善，但骨相关事件有所减少。
下一个试验药物是沙利度胺。沙利度胺/唑来膦酸组较仅应用唑来膦酸组可明显改善PFS，分别为29个月和14个月，但根据CRAB事件定义两组PFS(分别49 、40 个月)或OS（6年OS, 70%）没有差异。
关于SMM最重要的研究—PETHEMA研究组将来那度胺和地塞米松定为干预治疗组，并与观察组进行比较，它的试验结果燃起了极大兴趣。Mateos等进行一项开放性临床随机试验，119名高危SMM患者，随机分配至观察组或治疗组（来那度胺联合地塞米松），治疗组有更高的3年无进展生存（分别为77%、30%）及OS（分别为94% 、80%）。
然而，入选需满足2套高危疾病定义（梅奥诊所或PETHEMA危险分层标准）标准1个或1个以上。但对这项试验概括性结论存在一些担忧，需注意比较不同临床试验及试验结果。因此，应尽力收集所有疾病进展危险因素的信息。另外，这项研究不足之处在于未明确两组无症状生物学进展情况、放弃组短暂OS及放弃组挽救性治疗情况。
基于以上原因，在贯彻高危SMM干预治疗标准前，还需进一步的研究。然而，这项研究具有足够的挑战性，激发了许多研究高危SMM治疗临床试验发展。很多药物已进行了试验，包括卡非佐米/来那度胺联合地塞米松，最新的免疫疗法如靶向信号淋巴细胞激活分子家族成员7—elotuzumab、CD38靶向抗体、程序性细胞死亡-1靶向抗体等。
建议
基于现在SMM定义，SMM不是一种独特生物学疾病，而是骨髓微环境中肿瘤细胞持续克隆演化、进展，最终导致有症状MM中的一步。然而，通过对SMM的认识，给予我们了解疾病进展的生物学步骤，故在显著的克隆异质性发生、免疫紊乱及骨髓微环境调节异常前，通过对肿瘤细胞靶向攻击从而干预性治疗，阻止/延迟疾病进展甚至治愈。
之前，科学家尝试验证早期干预治疗阻止进展或治愈骨髓瘤的假说都以失败告终。直到来那度胺联合地塞米松显示出可喜的研究结果，即早期干预有生存优势。然而，在临床上采纳这一研究结果之前，需要更多试验研究。
SMM目前最大的实践变化是一部分高危SMM患者重新分类为具有MDE的明显进展风险 MM，这些患者的治疗应等同有症状的患者。对于所有其他SMM患者，本文作者建议还应仔细监测或参加临床试验以便更好的评估这类疾病早期干预的作用。
我们相信更有意义的分子学特征可用于识别需要治疗的具有高危进展至有症状MM的早期骨髓瘤患者，以及不能从治疗中获益的MGUS样阶段。尽管还需要正式检测和证实，我们猜测早期骨髓瘤在基因方面不利因素较少，一些患者应用现有的有效药物能够达到治愈。正在进行的和未来的研究有望提供这些问题答案。