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上海市虹桥医院程柏钧
风湿疾病对人的身体有着很严重的影响，建议您早日去医院治疗。
2、类风湿关节炎周围神经病变发生机制及诊治的研究进展
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安１０４４徽医学第３４卷第７期２０１３年７月ＡｎｈｕｉＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ类风湿关节炎周围神经病变发生机制及诊治的研究进展周瀛综述徐建华审校［关键词］周围神经病变；类风湿关节炎；机制；诊断；治疗ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００—０３９９．２０１３．０７．０７０类风湿关节炎（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＲＡ）是一种常见的风湿神经病变与ＲＡ病情进展引起的关节畸形之间并没有直接证据证明存在关联，尚有待于进一步的研究证实。２ＲＡ合并周围神经系统病变的发病机制性疾病，主要病理为关节滑膜炎，软骨及骨侵蚀，导致关节破坏关节之外ＲＡ还可以造成多系统的损害，如心脏、肺、肾脏及神经系统等。ＲＡ合并周围神经系统病变患者占ＲＡ患者的０．５％～３０％…，国外曾对新近诊断ＲＡ的患者进行３年的随ＲＡ合并周围神经系统病变目前主要考虑与类风湿血管炎及药物作用两大因素密切相关。２．１类风湿血管炎类风湿血管炎（ｔｈｅｕｍａｔｏｉｄ3、NSAIDS药理学研究概况
NSAIDs药理学研究概况
王喜龙① 张文亮②
（①甘肃中医学院 甘肃 兰州 730000 ②甘肃中医学院 甘肃 兰州 730000）
〔摘要〕 目的:介绍非甾体抗炎药物的药理学机理和临床应用现状。方法:通过查阅文献、综述非甾体抗炎药物的药理作用。结果:非甾体抗炎药物是通过抑制前列腺素环氧化酶，阻止花生四烯酸转化 而发挥作用。临床用于关节炎、风湿性疾病、抗肿瘤等方面。结论:合理选用非甾体抗炎药物，并注意其不良反应的发生依赖于对其作用 机理的进一步研究
〔关键词〕 非甾体抗炎药物 药理 临床应用 PGs
0.引言
非甾体类抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）具有解热、消炎、止痛等功效，能缓解疾病症状，对疾病的进程乃至预后发挥着至关重要的作用，临床上的需求量十分巨大，而且现有NSAIDs药物副作用明显，不良反应多，所以NSAIDs研究现状 药效学 药动学 给药方案 临床应用 不良反应等多个方面也越来越受到临床医师、药师、患者、社会的关注。
1. NSAIDs药物研究现状
NSAIDs 的分类及代表药物自1899年阿司匹林问世以来，已有100余种NSAIDs 用于临床，成为治疗R A 、O A 以及各种轻到中度疼痛的一线用药，其中不少已成为非处方药。
1.1 NSAIDs分类
1.1.1 照其化学结构分为八大类 (1)水杨酸类（阿司匹林）；(2)丙酸类（布洛芬）；(3)苯乙酸类（双氯芬酸）；(4)吲哚乙酸类（吲哚美辛）；(5)吡咯乙酸类（托美丁）；(6)吡唑酮类（保泰松）；(7)昔康类（吡罗昔康）；(8)昔布类（塞来昔布、罗非昔布等）。此外，还有一些药物未能归入这八类，如尼美舒利、萘丁美酮等。按照其半衰期长短可分为长效药物（吡罗昔康、萘丁美酮等）和短效药物（布洛芬、双氯芬酸钠等）。
1.1.2 目前更为临床医师推崇的是根据NSAIDs对COX的选择性不同进行分类，可将COX抑制剂分为三类：（1）COX- 1 选择性抑制剂：代表药物是小剂量阿司匹林；（2）COX 非特异性抑制剂：代表药物包括大剂量阿司匹林、布洛芬、萘普生、吲哚美辛，以及吡罗昔康（Piroxicam）、伊索昔康（Isoxicam）、美洛昔康（Meloxicam）、替洛昔康（Tenoxicam ）、异丁昔康（Ibupoxicam ）、安吡昔康（Ampiroxicam）、屈昔康（Droxicam）、舒多昔康（Sudoxicam）等；（3）C O X - 2 选择性抑制剂：代表药物包括塞来昔布（Celecoxib，Celebrex，西乐葆）、罗非昔布（Rofecoxb,Vioxx，万络）、伐地昔布（Valdecoxib，Bextra）、帕瑞昔布（Parecoxib，Dynastat）以及鲁米昔布（Lumiracoxib，Prexige）。
1.2 剂型
1.2.1口服剂型 一般存在较大不良反应 经研究证实，NSAIDs可引起胃肠道、肾脏损伤等不良反应，特别在中老年人较为突出，因此亦应慎用。
1.2.2注射剂 注射要用注射针穿刺皮肤，将药液注入体内，由于吸收过程短或根本没有吸收过程，一旦发生不良反应，反应的严重程度往往比口服药物或其他剂型要大，经研究证实，注射剂发生不良反应的数量也要比口服要多。
1.2.3乳胶剂(外用剂型) 可直接作用于患处，在局部靶组织发挥疗效，安全方便、刺激小且可持续发挥药效48h。如：吡罗昔康透皮控释贴片
1.2.4 前体药 无活性的NSAIDs前体，对胃肠粘膜的生理性PGs的合成影响较小，故不良反应发生率较低，萘丁美酮即是一种无活性的前体药，据报道该药的不良反应较双氯芬酸、吡罗昔康等明显减少〔1〕。
1.2.5 复方制剂 根据NSAIDs不良反应的发生机制，将防治NSAIDs 不良反应的药物与其制成复方制剂，可减少该药的不良反应，如奥湿克(arthrotec)每片含双氯芬酸50 mg和米索前列醇(misoprostol)200 μg，治疗类风湿性关节炎的疗效与单用双氯芬酸相同，但胃肠道不良反应发生率较后者明显降低〔2〕。
2. NSAIDs 的药效学研究现状
2.1 NSAIDs作用机制
2.1.1 环氧化酶及其同工酶 NSAIDs的作用机制主要是通过抑制前列腺素(PG s)环氧化酶，阻止花生四烯酸转化为PGs而发挥抗炎、止痛和解热作用〔1〕。现已知 环氧化酶有两种异构体 即：环氧化酶-1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2) 。COX-1为要素性蛋白，它是维持人体生理需要的要素酶，该酶促进生理需要的PGs合成， 具有调节外周血管阻力，维持肾血流量，保护胃粘膜及调节血小板聚集等功能。COX-2为诱导性蛋白，其最显著的特性是无异常刺激极少在细胞中出现，但当单核细胞、巨噬细胞、纤维母细胞、血管平滑肌或内皮细胞等细胞接触了内毒素、脂多糖、TN F、IL-1等致炎因子或细胞因子后，这些细胞经诱导可产生大量的COX-2，进而促进组织大量合成致炎性PGs，引起组织的炎症反应。目前多数学者认为对COX-1和COX -2作用的不同是NSAIDs药理作用和不良反应的主要原因〔1,3〕。对COX-1的抑制作用越强，导致消化道、肾等不良反应就越大；而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛 效果就越显著。常用IC50来表示抑制酶活性所需的药物浓度，即抑制50%酶活性所需 的药物浓度。人们常将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC 50 COX-2/COX-1的比值来表示，该比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强 ，该药的不良反应亦越大，反之亦然。吲哚美辛、阿司匹林、吡罗昔康等对COX-1的抑制作 用较强，不良反应的发生率较高；而布洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮、 美洛昔康、尼美舒利、Celecoxib等对COX-2有选择性抑制作用，不良反应较少发生〔1,3〕。
2.1.2 对脂氧化酶的抑制作用 众所周知，花生四烯酸经两种酶代谢，一为C OX，另一为脂氧化酶(lipoxygenase，LOX)。在NSAIDs抑制COX的活性，阻断PGs的生物合成 的情况下，LOX催化的代谢产物-白三烯(Leurotriens，LTs)的生成将相对增加，LTs亦为一 类重要的致炎物质〔1.〕，目前已知某些NSAIDs如齐留通(zileuton)对脂氧化酶有 较强抑制作用，可减少其代谢产物-白三烯的生成；替美加定、替尼达普等对COX和LOX有 双重抑制作用，有较好的抗炎镇痛作用。
2.1.3 对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用 某些NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2和磷酯酶C以及超氧阴离子的生成；抑制中性粒细胞活化和T、B淋巴细胞增殖；抑制溶酶体酶和5-羟色胺的释放〔1.〕。
2.2 NSAIDs药理作用
NSAIDs化学结构不同，但都通过抑制前列腺素的合成，发挥其解热、镇痛、消炎作用。
2.2.1. 解热作用 NSAIDs通过抑制中枢前列腺素的合成发挥解热作用,这类药物只能使发热者的体温下降,而对正常体温没有影响。解热药仅是对症治疗，体内药物消除后体温将会再度升高，故对发热病人应着重病因治疗，仅高热时使用。
2.2.2. 镇痛作用 NSAIDs产生中等程度的镇痛作用，镇痛作用部位主要在外周。对各种创伤引起的剧烈疼痛和内脏平滑肌绞痛无效。对慢性疼痛如头痛、关节肌肉疼痛、牙痛等效果较好。在组织损伤或炎症时，局部产生和释放致痛物质，同时前列腺素的合成增加。前列腺素提高痛觉感受器对致痛物质的敏感性，对炎性疼痛起放大作用。同时PGE1、PGE2和PGF2α是致痛物质，引起疼痛。NSAIDs的镇痛机理是：①抑制前列腺素的合成；②抑制淋巴细胞活性和活化的T淋巴细胞的分化，减少对传入神经末梢的刺激；③直接作用于伤害性感受器，阻止致痛物质的形成和释放。
2.2.3. 消炎作用 大多数的NSAIDs具有消炎作用。NSAIDs通过抑制前列腺素的合成，抑制白细胞的聚集，减少缓激肽的形成，抑制血小板的凝集等作用发挥消炎作用。对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状疗效肯定.
2.2.4其他作用 NSAIDs通过抑制环氧化酶而对血小板聚集有强大的。不可逆的抑制作用，NSAIDs对肿瘤的 发生发展及转移可能均有抑制作用。抗肿瘤作用除与抑制PGs的产生有关外，还与其激活caspase-3和caspase-9,诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞怎知，以及抗新生血管形成有关。此外尚有预防和 延缓阿尔茨海默病发病，延缓角膜老化等 作用
3. NSAIDs药动学及给药方案研究进展
3.1 NSAIDs药动学特点
（1）吸收：口服后主要在胃肠道粘膜吸收，小部分在胃，1-2H后血药浓度达峰值，其他途径吸收迅速.(2)分布：吸收后迅速被胃黏膜，血浆，红细胞及肝中的酯酶水解而分布至全身的组织包括关节腔，脑脊液和胎盘.(3)代谢：大部分在肝内氧化代谢.(4)排泄:其代谢 产物大部分经尿排除，尿液PH值的变化对排泄量影响很大
3.2 NSAIDs的一般给药方案
（1）诊断 严格掌握NSAIDs的适应症，防止滥用，尽量避免不必要的大剂量长期应用，以最大限度降低和避免不良反应的产生。小剂量能解决问题的，绝不用大剂量，避免重复用药。（2）．应用NSAIDs患者应定期检查血常规及大便潜血。治疗前及治疗期间应检查肾功能，一旦肌酐清除率下降应立即停药。（3）．既往有溃疡病，应慎用或避免使用NSAIDs。（4）．老年人慎用，必须详细了解老年人的病史及用药史以便制定合理的用药方案。 （5）．合理选用不良反应小的品种 剂型和给药途径。（6）选择合适的饮食
4.NSAIDs临床应用和不良反应
4.1NSAIDs临床应用
NSAIDs目前仍是治疗类风湿性关节炎、骨性关节炎、强直性脊柱炎等的主要药物；短期常用于解热及各种疼痛的镇痛。此外，近年来不少学者还将NSAIDs用于下列疾病的防治。
4.1.1在肿瘤防治方面 除了对癌性疼痛有一定的止痛作用外，目前已发现NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用，并且与其他抗肿瘤药物有协同作用。体外 实验表明〔5〕：肿瘤细胞能产生大量PGE-2，而且随着肿瘤的生长增殖，PGs水平逐渐升高，NSAIDs能抑制体外培养的肿瘤细胞的生长，经NSAIDs处理的动物对诱癌物质如 甲基氧化偶氮甲醇等有一定的抗致癌作用。经NSAIDs预处理的瘤细胞，在毛细血管中的迁移 能力以及在病人体内的播散能力均较未经NSAIDs预处理的瘤细胞低.
4.1.2 治疗Alzheimer病(alzheimer's disease，AD)
长期服用NSAIDs可使A D的发病率明显降低，有研究表明长期应用NSAIDs对65岁以上的老年人认知功能有保护作用〔1〕。其机制可能与NSAIDs的良好抗炎作用及抗血栓作用有关。
4.1.3 防治心血管疾病 有报道，利用阿司匹林和抗血小板聚集作用能使急性心肌梗死、脑卒中的高危人群发生血栓性疾病的发病率较对照组减少27%，不良反应极少发生，还可用于周围血管性疾病的治疗和心脏手术后血栓的防治〔4〕。
4.1.4 其他方面 有报道，某些NSAIDs可治疗家族性肠息肉病〔1〕 。 前列腺素产生过多是导致习惯性流产的主要原因之一，因此服用NSAIDs可防治流产〔1〕
4.2 NSAIDs不良反应
NSAIDs的药理作用机制主要是通过抑制COX，减少炎性介质PGs的生成，产生抗炎、镇痛、解热的作用。和其他任何药物一样，NSAIDs在发挥治疗效果的同时，也会产生一些与用药目的无关的有害反应，即药物不良反应。NSAIDs的不良反应主要表现在以下多个方面。[1,3]
4.2.1胃肠道不良反应：可出现上腹不适、隐痛、恶心、呕吐、饱胀、嗳气、食欲减退等消化不良症状。长期口服非甾体抗炎药的患者中，大约有10％～25％的病人发生消化性溃疡，其中有小于1％的患者出现严重的并发症如出血或穿孔。
4.2.2肝脏不良反应：在治疗剂量下，能导致10％的患者出现肝脏轻度受损的生化异常，但谷丙转氨酶明显升高的发生率低于2％。
4.2.3神经系统不良反应：可出现头痛、头晕、耳鸣、耳聋、弱视、嗜睡、失眠、感觉异常、麻木等。有些症状不常见，如多动、兴奋、幻觉、震颤等，发生率一般小于5％。
4.2.4泌尿系统不良反应：可引起尿蛋白、管型，尿中可出现红、白细胞等，严重者可引起间质性肾炎。长期或大量使用NSAIDs可使肾脏合成的PGs尤其是PGE 1受到抑制，PGE1是肾脏的肾素-血管紧张素调节介质，对肾血流动力学与机体的水盐平,在一项多中心的临床研究中，长期口服NSAIDs的患者肾脏疾病发生的风险率是普通人群的2.1倍。[6]
4.2.5血液系统不良反应：部分NSAIDs可引起粒细胞减少、再生障碍性贫血、凝血障碍等。
4.2.6过敏反应：特异体质者可出现皮疹、血管神经性水肿、哮喘等过敏反应。滥用可能会造成成瘾
4.2.7心血管系统不良反应：有研究发现，NSAIDs能明显干扰血压，使平均动脉压上升。另有报道，服用罗非昔布18个月后，患者发生心血管事件（如心脏病发作和中风）的相对危险性增加了。
4.2.8 其他不良反应 所有NSAIDs都有中枢神经系统反应，如头晕，头痛，嗜睡，精神错乱等。其他不良反应如耳聋，耳鸣，视力模糊，味觉异常心动过速和高血压等[1]
NSAIDs即为非甾体抗炎药，是一大类不含皮质激素而具有抗炎、解热、镇痛作用的药物。NSAIDs自阿司匹林于1898年首次合成后，100多年来已有百余种上千个品牌上市，而且在不断增加，新型的NSAIDs不断问世投入临床使用。时至今日，N S A I D s 的有效性和安全性一度受到了严峻的考验，合理选用非甾体抗炎药物，并注意其不良反应的发生依赖于对其作用 机理的进一步研究对于NSAIDs 的研究及认识尚待深化
参考文献
〔1〕药理学 杨宝峰主编 第七版 北京：人民卫生出版社 2008.1
〔2〕非甾体类抗炎药的研究进展刘敏 赵子剑 现代中医药2005年1期
〔3〕非甾体类抗炎药的常见不良反应及预防 韩爱强 中国乡村医药2008年8期
〔4〕非甾体类抗炎药与心血管疾病的研究进展 朱毓[1] 吴美华[2] 中国临床药理学与治疗学-2008年3期
〔5〕非甾体类抗炎药抗肿瘤作用及其机制研究进展 付剑江 陈晓光 国外医学：肿瘤学分册2004年1期
[6] 止痛药和非甾体类抗炎药肾损害 裴雯 胡昭 中国社区医师 2006年6期
4、类风湿性关节炎的治疗方法
类风湿关节炎是一种全身性疾病，可累及多系统、多脏器。其起病方式、病程及预后差异很大，所以治疗的个体化是非常重要的。应根据生物-心理-社会医学模式来治疗每一个病人。类风湿关节炎的治疗目的是：①控制或减少病情活动，阻止病情的进展，防止骨关节破坏。②保持关节和脏器功能，使病人保持一定的劳动能力和生活能力。③减轻和改善病人的症状，缓解关节疼痛。④尽可能地恢复个人、家庭和社会的正常生活，提高生活质量，使其回归社会。⑤就病情及其预后提供咨询，尽量减少药物的副作用，避免在治疗中带来伤害。
值得强调的是，有些医生和患者本人往往只注意治疗的第3个目的，而忽视其余4个治疗目的。这导致病人虽然缓解了疼痛却不能阻止关节侵蚀破坏。影响了肌肉关节的功能，生活质量日趋下降，心理状态日趋恶化。所以我们强调对类风湿患者来讲，治疗的5个目的是相互关联的、相辅相成的、缺一不可的。
5、类风湿关节炎的研究进展
类风湿这种病在医学上是没办法治愈的只是靠药物维持，一些激素类药物，吃多了会肥胖、会影响骨骼的。从营养学的角度看风湿、类风湿、及肌肉关节痛都是营养缺乏到一定程度了，外感风寒阻止了末梢神经造成的。如果相信教你个方法自己在家让家人帮助进行“营养理疗”还有救，轻者能解除痛苦恢复正常。重者也能解除疼痛病情慢慢减轻，不会在发展了。内用营养素辅助饮食进补，外用热敷及热敷精油驱除风寒舒经活络。不知您多大年龄了、患类风湿多少年了。现在到什么程度了。
6、谁知道奚永志的类风湿疫苗研究进展得如何了?
奚永志研究成果已申报美、英、法、德、日及中国六个国家的发明专利，目前已进入公开评审阶段，参考资料：http://www.hospital307.org/exp.asp?class=75&page=1