脊柱隱球菌病

1、隱球菌病的臨床表現

1.多發群體當機體免疫力下降時，病原菌可直接侵入並引起血行傳播，故長期使用免疫抑制劑或糖皮質激素等患者、白血病、艾滋病易患本病。2.症狀本病依照臨床表現可分為肺隱球菌病、中樞神經系統隱球菌病、皮膚黏膜隱球菌病、骨隱球菌病及內臟隱球菌病五型。（1）肺隱球菌病  環境中存在的新生隱球菌直徑小於10μm，經呼吸道吸入人體後，一旦其沉積在呼吸道中，在較高的二氧化碳濃度的影響下，形成明顯的多糖莢膜保護層以拮抗宿主的防禦機制。多數健康人感染可以自愈或病變局限於肺部。在免疫功能受損的患者，隱球菌能夠進展活動，可引起嚴重肺部感染甚至經血行播散全身。症狀有咳嗽、胸痛、乏力、低熱、體重減輕等，常有少量黏液痰或血痰，痰內可找到病原菌。X線表現：病變以雙側中下肺部為多見，亦可為單側或局限於某一肺葉，可呈孤立的大球形灶或數個結節狀病灶，周圍無明顯反應，類似腫瘤；或為彌漫性粟粒狀陰影；或呈片狀浸潤陰影。部分患者有空洞形成。（2）中樞神經系統隱球菌病  患者常訴前額、雙顳或眼球後疼痛，間歇發作，疼痛逐漸加重，多伴有發熱及頸強直、抬頸抬腿試驗陽性等腦膜刺激征。若發生腦實質局限性肉芽腫，出現單純佔位性病變，可出現惡心、嘔吐、智力減退、昏迷、偏癱、視物模糊、眩暈、眼球麻痹、眼球震顫、復視等症狀。精神障礙可很顯著。亦可出現癲癇樣發作。本病常發生於艾滋病患者，是其死亡常見原因之一。（3）皮膚黏膜隱球菌病  隱球菌的皮膚感染最多見於頭頸部，常因原發灶的播散引起。皮疹表現為丘疹、痤瘡樣膿皰或膿腫，易潰爛。部分HIV感染者將發生傳染性軟疣樣皮損。皮膚的原發損害較罕見，表現為孤立的瘭疽，須依據明確的植入史及可疑植入物中培養出隱球菌才能確診。部分患者可同時因累及黏膜而呈結節性、肉芽腫性或潰瘍性損害。（4）骨隱球菌病  好發於顱骨及脊柱，但常不累及關節。骨損害常呈慢性多發的散在破壞性病變，無骨膜增生，可有腫脹及疼痛。X線無特殊表現。（5）內臟隱球菌病  播散性隱球菌病可首先表現在許多臟器或系統上，據報道，骨髓炎、前列腺炎、腎盂腎炎、腹膜炎等都可以作為隱球菌病的首發表現。胃腸道及泌尿生殖系統的感染與結核病相似。個別情況可侵犯心臟引起心內膜炎

2、請問，新型隱球菌腦膜炎，是什麼病，患者是什麼症狀？

新型隱球菌腦膜炎是中樞神經系統最常見的真菌感染，由新型隱球菌感染引起，臨床主要表現為發熱、頭痛、嘔吐等亞急性或慢性腦膜炎、腦膜腦炎的症狀，少數患者可表現為顱內佔位性病變的臨床表現。其病情重，療程長，預後差，病死率高。
如果出現該病的症狀，建議及時到正規的醫院進行確診與治療，以免加重病情。

3、新型隱球菌菌落特徵

新型隱球菌在組織液或培養物中呈較大球形，直徑可達5-20um，菌體周圍有肥厚的莢膜
新型隱球菌（Crytococcus Neofonmans ）又名溶組織酵母菌(Torula Histolytica )，是土壤，鴿類，牛乳、水果等的腐生菌，也可存在人口腔中，可侵犯人和動物，一般為外源性感染，但也可能為內源性感染，對人類而言，它通常是條件致病菌。
本菌在組織液或培養物中呈較大球形，直徑可達5-20um，菌體周圍有肥厚的莢膜，折光性強，一般染料不易著色難以發現，稱隱球菌，用墨汁陰性顯影法鏡檢，可見到透明莢膜包裹著菌細胞，菌細胞常有出芽，但不生成假菌絲。
在沙保氏瓊脂及血瓊脂培養基上，於25及37℃不能生長，而非病原性隱球菌在37℃不能繁殖。培養數日後生成酵母型菌落，初呈白色，1周後轉淡黃或棕黃、濕潤粘稠，狀似膠汁。本菌能分解尿素，以此與酵母菌和念珠菌鑒別。

4、隱球菌怎麼治療

　(一)治療
1.抗真菌葯物治療 根據病變部位和患者的免疫狀態的不同，隱球菌病的抗病原治療有差異。無明顯免疫缺陷的肺隱球菌病患者通常無需抗真菌治療而很快自愈。其他部位的隱球菌病，尤其是中樞神經系統隱球菌病和有免疫缺陷的肺隱球病患者，如艾滋病等，或同時有肺外隱球菌病，以及肺隱球菌病進行性加重時，均應進行抗真菌治療。
(1)兩性黴素B：仍是治療中樞神經系統隱球菌病的首選葯物，靜脈滴注須從小劑量開始，以後每日遞增。對於危重病人還可採用鞘內注射治療，以提高腦脊液內的葯物濃度。常見兩性黴素B毒副作用：
①即刻反應：如發熱、寒戰、頭痛、惡心、嘔吐及食慾不振。
②重要臟器損害：如腎功能損害，可見於半數患者。尿中出現蛋白，紅、白細胞及管型。若血尿素氮超過正常1倍、血清肌酐高於265.2µmol/L時，應減量或停葯;肝功能及心肌損害亦較常見，曾有出現心室纖顫而死亡的報道。部分患者出現貧血，偶有血小板及白細胞減少。
③電解質紊亂：其中低鉀血症最多。
④靜脈炎：見於多次注射後的靜脈。孕婦禁用本葯。
(2)兩性黴素B脂質體：減少了與人體細胞膜上膽固醇的結合，卻增加了對真菌外膜上麥角固醇的結合，且脂質體中的兩性黴素B緩慢釋放進人體內，故降低了兩性黴素B的毒副作用，特別是降低了對腎的毒性作用。
適應證：各種嚴重的系統性真菌病;用傳統兩性黴素B或其他抗真菌葯治療無效的病人;對傳統兩性黴素B不能耐受或有禁忌的真菌感染，如腎功能不全、明顯的貧血患者等;用於器官移植、骨髓移植等真菌感染的治療和預防。
(3)氟胞嘧啶：對隱球菌的最低抑菌濃度為0.097～78µg/ml，口服吸收良好，易透過血腦屏障，腦脊液的濃度可達血濃度的64%～68%。可口服或靜脈用葯。
主要不良反應：食慾不振，惡心、嘔吐等消化道症狀;肝功能損害，造血系統抑制，對腎功能亦有影響。故主張血葯濃度監測，維持在50～100µg/ml的水平為佳。孕婦禁用。
氟胞嘧啶單獨應用易產生耐葯，多與兩性黴素B等聯合使用。
(4)氟康唑：為廣譜三唑類新型抗真菌葯，水溶性好，口服吸收完全，易通過血腦屏障，腦脊液濃度可達血漿濃度的90%。半減期36h，對新型隱球菌的最低抑菌濃度為3.12～6.25µg/m1。一般初用靜脈滴注，病情穩定和腦脊液中新型隱球菌陰轉後改為口服。本葯副作用較輕，發生率約10%，有消化道反應如惡心、嘔吐等，其次為皮疹和頭痛、頭暈、失眠等。
單用氟康唑治療隱球菌腦膜炎的療效並不理想，且國外近年陸續有耐葯菌株的出現，故本葯常用於對兩性黴素B和氟胞嘧啶有禁忌、不能耐受或治療失敗者。亦作為長期維持、鞏固療效的用葯。氟康唑可與兩性黴素B或氟胞嘧啶聯合用葯，但對其療效目前尚未達成共識，有待於積累更多的資料。
(5)伊曲康唑：廣譜三唑類抗真菌葯，口服吸收不佳，不易通過血腦屏障，但在腦組織中的濃度較高。對隱球菌的最低抑菌濃度為0.01～12.5µg/ml。不及氟康唑應用廣泛。
2.對症治療
(1)降低顱內壓：常用20%甘露醇，亦可用人體白蛋白、50%葡萄糖加速尿，靜脈用葯。與甘露醇交替應用，可加強降壓效果。對頑固性顱內高壓內科治療無效者，可用腦室引流方法來減壓。
(2)糾正電解質紊亂：中樞神經隱球菌病患者，由於應用兩性黴素B對腎功能的損害，且大量使用脫水利尿葯物，易造成低血鉀症，亦可出現低鈉和低氯血症，均應及時補充。

5、新型隱球菌的新型隱球菌

本菌在組織液或培養物中呈較大球形，直徑可達5-20um，菌體周圍有肥厚的莢膜，折光性強，一般染料不易著色難以發現，稱隱球菌，用墨汁陰性顯影法鏡檢，可見到透明莢膜包裹著菌細胞，菌細胞常有出芽，但不生成假菌絲。
在沙保氏瓊脂及血瓊脂培養基上，病原性隱球菌在25及37℃可生長，而非病原性隱球菌在37℃不能繁殖。培養數日後生成酵母型菌落，初呈白色，1周後轉淡黃或棕黃、濕潤粘稠，狀似膠汁。本菌能分解尿素，以此與酵母菌和念珠菌鑒別。

6、隱球菌病的治療

1.一般治療（1）積極治療原發病，去除病因。（2）嚴格掌握抗生素、糖皮質激素和免疫抑制劑的用葯指征。（3）加強護理和支持療法。2.抗真菌治療可選用氟康唑、伊曲康唑、氟胞嘧啶、兩性黴素B及其脂質體等。對於嚴重患者，予靜脈應用兩性黴素B後口服氟康唑的標准治療方法。在無艾滋病的輕症患者，氟康唑口服，連用8～10周可能有效。在其他抗真菌葯效果不佳時，伏立康唑有一定的治療效果。卡泊芬凈對本病作用有限。對皮膚黏膜隱球菌病出全身用葯外，還應輔以局部處理。（1）兩性黴素B  兩性黴素B為多烯類抗生素，與真菌胞膜上的固醇類結合，改變膜的通透性，使菌體破壞，起殺菌作用。是目前治療隱球菌病、組織胞漿菌病和全身念珠菌病的首選葯物，對麴黴素菌病效果較差。1）給葯途徑  ①靜脈滴注  開始宜用小量，如無不良反應，漸增劑量，療程1～3個月。靜注時用5%葡萄糖液稀釋，濃度不超過0.05～0.1mg/ml，緩慢靜脈滴注，每劑不少於6小時滴完。濃度過高易引起靜脈炎，滴速過快可發生抽搐，心律失常、血壓驟降，甚至心跳停搏。②椎管內注射或腦室內注射  限於治療隱球菌性膜的病情嚴重或靜脈滴註失敗的病例。如有副作用可減量或暫停用葯，腦脊液內葯物過多可引起蛛網膜炎而腦脊液細胞增多，暫時性神經根炎、感覺消失、尿瀦留、甚至癱瘓、抽搐，如及早停用，大多能緩解。2）副作用  惡心、嘔吐、腹痛、發熱、寒戰、頭痛、頭暈、貧血、血小板減少，血栓性靜脈炎等，對腎、造血系統有一定毒性。為減輕副作用，可於治療前半小時及治療後3小時給阿司匹林，嚴重者可用靜脈滴注氫化可地松或地塞米松。用葯期間，應每隔3～7天檢查血、尿常規及肝、腎功能，血清肌酐＞2.5mg/dl時用葯應減量，尿素氮＞40mg/dl應停葯，停葯2～5周恢復正常，再從小劑量開始給葯，注射部位易發生血栓性靜脈炎，最初輸液部位宜先從四肢遠端小靜脈開始。（2）5-氟胞嘧啶  5-氟胞嘧啶是一種口服的系統性抗真菌葯物，對隱球菌和白色念珠菌有抑製作用。可與兩性黴素B合用，治療全身性隱球菌病。嬰兒劑量酌減。口服吸收良好，血清濃度高，腦脊液濃度可達血清的64%～88%，容易產生耐葯性，副作用有惡心、嘔吐、皮疹、中性粒細胞核血小板減少，肝腎損害，與兩性黴素B合用時可減少耐葯性，葯量可稍減，毒性反應可減輕，可縮短療程。（3）氟康唑  雙三唑類抗真菌葯，作用機理和抗菌譜與酮康唑相似，體內抗真菌活性比酮康唑強，生物利用度高，口服吸收好，對念珠菌、隱球菌等有抑製作用，副作用有胃腸反應，皮疹、偶致肝功能異常。（4）隱球菌莢膜的單克隆抗體治療  使用隱球菌莢膜的單克隆抗體治療隱球菌病已經取得了一定的進展。鼠來源的莢膜特異性單克隆抗體治療20例隱球菌病的一期臨床研究在國外已經完成，其臨床療效仍需進一步研究。Thl型細胞因子IFN一γ也被用於中樞神經系統隱球菌病的治療，目前仍需通過大規模臨床實驗驗證其療效。[3-5]參考資料：[1]Lingegowda BP, Koh TH, Ong HS, TanTT.Primary cutaneous cryptococcosis e to Cryptococcus gatti inSingapore.Singapore Med[J].2011 Jul；52(7)：e160-2.[2]Kulkarni A, Sinha M, Anandh U.primarycutaneous cryptococcosis caused by Cryptococcous laurentii in a renaltransplantation recipient.Saudi J Kidney Dis Transpl[J].2012 Jan；23(1):102-5.[3]趙辨.臨床皮膚病學[M].南京：江蘇科學技術出版社，2011.577～579.[4]William D,Timothy G,Dirk M. Andrews'Diseases of the Skin: Clinical Dermatology[M]: W. B. Philadelphia,Saunders,10th,ed, 2006:318-319.[5]李平,溫海。隱球菌病的診療進展.中國真菌學雜志[J].2011 Jul;6(3):186-189.

7、隱球菌的致病性

新生隱球菌的莢膜多糖是重要的致病物質，有抑制吞噬、誘使動物免疫無反應性、降低機體抵抗力的作用。新生隱球菌可在土壤、鳥糞、尤其是鴿糞中大量存在，也可存在於人體的體表、口腔及糞便中，可侵犯人和動物引起的隱球菌病。多數引起外源性感染，也可引起內源性感染。對人類而言，它是機會致病菌。人由呼吸道吸入後引起感染，初感染灶多為肺部。肺部感染一般預後良好。但從肺部可播散至全身其他部位。播散病灶可發生在各個臟器，皮膚、粘膜、淋巴結、骨、內臟等均可受累，最易侵犯的是中樞神經系統，引起慢性腦膜炎。腦及腦膜的隱球菌病預後不良，如不治療，常導致患者死亡。

8、隱球菌病的檢查

1.病原學檢查（1）墨汁染色法  是迅速、簡便、可靠的方法，根據受損部位不同取所需檢查的新鮮標本，如腦脊液、痰液、病灶組織或滲液等，置於玻片上，加墨汁1滴，覆以蓋玻片，在顯微鏡暗視野下找隱球菌，可見圓形菌體，外軸有一圈透明的肥厚莢膜，內有反光孢子，但無菌絲。反復多次查找陽性率高，腦脊液應離心後取沉澱塗片。（2）真菌培養  取標本少許置於沙氏培養基中，在室溫或37℃培養3～4天可見菌落長出。2.血清學檢查由於患者血清中可測到的抗體不多，因此檢測抗體陽性率不高，特異性不強，僅作輔導診斷。通常檢測新型隱球菌莢膜多糖體抗原，以乳膠凝集試驗靈敏而特異，且有估計預後和療效的作用。3.病理學檢查視病期及受累器官而異。在腦組織內可以無組織反應而僅見膠樣黏液性水腫。腦膜呈慢性、非特異性化膿性炎症反應，伴大量淋巴細胞及漿細胞浸潤。慢性病灶中可見結核性肉芽腫樣表現。組織內可見菌體。皮膚黏膜隱球菌病有兩型損害病變：（1）膠質性損害  組織反應小，局部有大量菌體聚集。（2）肉芽腫性損害  可有明顯組織反應，包括組織細胞、巨噬細胞、淋巴細胞及成纖維細胞浸潤，可有壞死區。