1、多發性骨髓瘤腎病的疾病病因
多發性骨髓瘤腎病病因尚未完全闡明。動物實驗與臨床觀察表明可能與遺傳因素、病毒感染電離輻射、慢性抗原刺激等因素有關。近年研究發現,C-myc基因重組,部分有高水平的H-ras基因蛋白產物淋巴因子特別是白介素-6分泌的調節異常,與多發性骨髓瘤腎病發病有關。
多發性骨髓瘤腎病引起腎損害的相關因素有:
1.大量輕鏈蛋白引起腎小管損害 骨髓瘤細胞產生大量異常單克隆免疫球蛋白,其中的免疫球蛋白輕鏈因分子量大,能從腎小球濾過,大量進入腎小管,遠遠超過腎小管最大重吸收率,過多的輕鏈蛋白從尿中排出,稱為溢出性蛋白尿。多發性骨髓瘤腎病N的最大特徵是腎小管內存在大量輕鏈免疫球蛋白,形成特殊的管型,引起腎小管內管型阻塞,另外也可引起腎小管的損害。
2.高鈣性腎病 骨瘤細胞除了分泌單克隆免疫球蛋白外,還分泌大量破骨細胞活化因子,其刺激破骨細胞,產生局限性骨質溶解,使鈣進入血液增多此外,骨髓瘤病灶病變部位有成骨細胞活化受抑上述因素都可導致高鈣血症高尿鈣,引起腎組織和腎功能損害。高血鈣和高尿鈣促進鈣鹽在腎小管、間質沉著,引起腎鈣沉積病。廣泛的鈣質沉積,導致腎濃縮功能減退。高濃度鈣鹽在腎小管內與BJP聚合成管型或形成結石,進一步損傷腎小管功能。因此,高鈣血症和輕鏈蛋白被認為是多發性骨髓瘤腎病N的主要發病因素。
3.尿酸性腎病 多發性骨髓瘤腎病病人由於瘤細胞的破壞,或行化療,核酸分解代謝增強,血尿酸產生過多出現繼發性高尿酸血症長期高尿酸血症,在低氧低pH狀態的腎髓質易使尿酸沉積使小管間質受到損害。此外尿酸鹽結晶不但損害腎小管上皮細胞,還會阻塞腎小管腔,形成腎內梗阻發生梗阻性腎病。
4.瘤細胞浸潤 骨髓是產生漿細胞的主要器官,故多發性骨髓瘤腎病原發病變主要在骨髓除骨髓外,淋巴結、脾臟、消化道、上呼吸道黏膜下淋巴組織同樣也可產生漿細胞成為原發病灶。除原發病變部位外,瘤細胞也可廣泛浸潤其他組織器官,腎、肺、消化道心、甲狀腺、睾丸卵巢、子宮、腎上腺、皮下組織也可受累。瘤細胞浸潤腎實質,可使腎組織受到破壞。一般認為瘤細胞直接浸潤腎組織者較少見一旦受累腎體積明顯增大。
5.腎澱粉樣變 多發性骨髓瘤腎病時單克隆免疫球蛋白輕鏈與多糖的復合物沉積於組織器官,造成澱粉樣變性,引起相應的臨床表現,如舌肥大、肝脾大、心臟擴大外周神經病、腎功能損害等其可致腎澱粉樣變,澱粉樣纖維主要沉積在腎小球基底膜、系膜腎小管基底膜及間質,最後導致腎功能衰竭。
6.高黏滯血症 骨髓瘤細胞分泌大量單克隆免疫球蛋白使血黏滯度增加,造成腎臟血流動力學和微循環障礙
7.冷球蛋白血症 異常免疫球蛋白具有冷沉澱特點,易聚集在腎小球毛細血管內,導致腎損害。
8.尿路感染 多發性骨髓瘤腎病病人全身抵抗力低下,易伴發尿路感染。造成全身抵抗力降低的原因一是免疫缺陷,骨髓瘤細胞分泌某些物質,抑制巨噬細胞功能,使其介導的正常免疫球蛋白合成受抑;二是骨髓瘤細胞分泌的異常輕鏈蛋白損害血循壞中粒細胞對細菌的吞噬作用和調理作用此外,導致尿路感染的局部因素有尿管型和尿酸鹽結晶阻塞腎小管,尿路結石引起梗阻、尿路黏膜局部抵抗力降低等。
2、骨瘤的病因
本病多因虛火內亢,郁遏腎火;或先天不足,骨骼失養所致。
3、骨樣骨瘤的病因病理
巨檢:病灶可以完全位於皮質內,也可以在皮質的內側面,皮質與骨膜間,或者在松質骨內。長骨的病變多在皮質內,短骨的病變則常在松質骨中,而脊柱的病變則常位於椎弓或小關節突。腫瘤總是呈卵圓或圓形,同周圍骨質有清楚的硬化邊界。大多數是肉芽腫型,呈砂粒樣密度,均質性,棕紅色。
組織學檢查:由骨組織、骨樣組織和新骨混合而成,富於血管性支持組織。早期特徵為成骨細胞占優勢,增生活躍,緊密排列在富於血管的基質中。中期在成骨細胞間有骨樣組織沉積,並有不同程度的鈣化。成熟期特徵為緻密的不典型的骨小梁形成,即非板樣,也不是紡織狀的。
4、內生性軟骨瘤是什麼因素或病因引起的?
是一種胚胎性異位組織引起的腫瘤,
外界化學物質,物理因素,生活習慣,有一定關系
5、骨髓瘤是什麼原因引起的
引發多發性骨髓瘤這種疾病的原因有很多,具體的病因也沒有確切的證據證明具體的病因是什麼,不過有些因素會導致這種疾病已經得到普遍的認同。
一是電離輻射,這種因素是最危險的因素,可能是導致多發性骨髓瘤的重要因素。比如,在日本廣島原子彈爆炸區內因為多發性骨髓瘤疾病而死亡的人數要遠遠高於日本其他地區的人數,因此有效的防護放射性物質是保護人民的一項重要工作。
二是環境因素,近年來,隨著工業的不斷發展,環境污染的程度也在不斷加重,大氣中出現了很多對人體有害的氣體,特別是苯及其他一些有機溶劑等也是導致多發性骨髓瘤的高危因素,應該引起足夠的重視。
除了以上兩種原因以外,多發性骨髓瘤的病因還和一些慢性炎性刺激有著比較大的關系,這是因為這種慢性的炎性刺激會導致人體的一些淋巴細胞出現突變或者是增值變異的情況,這樣是有可能導致發病的。不過,不管是什麼原因導致了患者出現這種疾病,一旦發現出現一些符合這種疾病的症狀就應該及時到專業的醫院進行檢查治療,防止因為耽誤而失去最佳治療時間。
6、求問骨軟骨瘤病因有什麼呢?
建議:對於骨軟骨瘤病因這個問題一定要重視。你提到骨軟骨瘤病因的問題,為你解答如下。要知道你能否生出正常的孩子,必須明確導致你們家族發生遺傳性腫瘤的基因異常,並且明確它的表達規律,這樣才能推斷。這需要詳細了解你們家的族譜,或者確切地說是患病譜,你需要遺傳科醫生的幫助,建議你去咨詢一下醫院的遺傳科(或者是產前診斷、優生優育門診,到三甲醫院或者是大型的婦幼保健院產科咨詢一下就可以了解。)
目前來說沒有辦法可以根治。通過抽取羊水進行檢驗可以知道一下胎兒的基因情況,但這只是診斷手段,不能治療。
還有就是,雖然這種病是常染色體顯性遺傳,但不代表你們家族中此病的遺傳方式就是這樣。遺傳疾病的異質性(相同的症狀,不同的病因以及不同的遺傳方式)是肯定的。
7、假神的病因病因是什麼
尤文氏肉瘤(Ewing』s sarcoma)系Ewing(1921)首先報道取名骨彌漫性血管內皮瘤其Oberling(1928)認起源於骨髓網狀細胞稱網狀肉瘤久其組織發意見統文獻直姓氏命名目前尤文肉瘤已公認種獨立骨腫瘤其源性質仍存同意見間充質細胞、骨細胞占惡性骨腫瘤10%~14.2%我病並見發病齡見於青少男性略見 [編輯本段][病]與其腫瘤確切病 [病理] ⑴肉眼所見:
腫瘤發於骨幹部骨幹央向干骺端蔓延自骨肉向外破壞腫瘤呈結節狀質柔軟包膜切面呈灰白色部區域血或壞死呈暗紅色或棕色腫瘤壞死形假囊腫內充滿液化壞死物質腫瘤破壞骨皮質侵入軟組織骨膜及其周圍形洋蔥皮層骨膜增X線典型表現基礎
(2)鏡變化:
瘤細胞呈圓形或角形形態相致胞漿少染色淺胞膜清楚細胞核呈圓形或橢圓形比較致顆粒細布均勻核裂相見瘤組織內細胞豐富細胞排列巢狀偶見20左右瘤細胞呈環形排列形假菊形團結構瘤組織片壞死腫瘤周圍新骨形反應性新骨腫瘤本身 [編輯本段][發病比率及發病部位]文獻關於尤文氏瘤發病比率意見提約占骨原發性惡性腫瘤7-15%僅於骨肉瘤及軟骨肉瘤描述骨網織細胞肉瘤描寫少見僅尤文氏瘤半文獻指尤文氏瘤臨床比較少見其發病遠較骨肉瘤及軟骨肉瘤少我認種意見符合內實際情況內我查見骨肉瘤273例報告軟骨肉瘤58例骨網織細胞肉瘤28例尤文氏瘤僅5例報告些數字雖能確切表示其真發病比率總見斑說明尤文氏瘤比較少見較骨肉瘤及軟骨肉瘤少較骨網織細胞肉瘤少我病例4例
齡:局限5歲30歲10~25歲見Sherman等收集111例材料平均齡15歲70%病例發10~30歲間幼及均少見亦文獻提95%發4-25歲內內報告病例10-24歲間我病例例56歲
性別:男性較性見Sherman111例男性77例性34例內查見5例加我4例共9例男7例2例
發病部位:全身骨骼均發病四肢骨骨幹發部位股骨、脛骨及肱骨見少數發干骺端及骨骺般青少管狀骨20歲則扁骨髂骨亦較見Laffe統計髂骨發病占總數50%肩胛骨、肋骨、鎖骨、跟骨、脊柱及顱骨等均發病內報告病例加我病例共9例計股骨4例肩胛骨2例脛骨、肱骨及頜骨各例 [編輯本段][症狀體征] 1疼痛見臨床症狀
約2/3患者間歇性疼痛疼痛程度初發嚴重迅速變持續性疼痛;根據部位同局部疼痛隨腫瘤擴散蔓延發於骨盆部位疼痛沿肢放射影響髖關節;若發於骨臨近關節則現跛行、關節僵硬伴關節積液本腫瘤少合並病理骨折位於脊柱產肢放射痛、力麻木;
2腫塊:
隨疼痛加劇現局部腫塊腫塊迅速表面呈紅、腫、熱、痛炎症表現壓痛顯著表面靜脈怒張腫塊軟組織內極塊2~3月內即逐發於髂骨腫瘤腫塊伸入盆腔內腹部或肛診觸及腫塊
3 全身症狀:
患者往往伴全身症狀體溫升高達38~40℃周身適乏力食慾降及貧血等
另外腫瘤所部位同引起其症狀位於股骨端病變影響膝關節功能並引起關節反復積液;位於肋骨病變引起胸腔積液等 [編輯本段][診斷]1齡、性別、部位:發於10~30歲男性略發於股骨、脛骨或腓骨、尺骨等處亦發於髂骨、肩胛骨等
2主要症狀:進行性疼痛並現腫塊體溫升高白細胞增
3 X線檢查:尤文氏瘤X線表現種依發部位同表現亦相同
(1)骨:
Sherman及Soong二氏根據X線表現組織及臨床三面資料依據選擇111例進行研究重點描述X線表現該氏發於骨幹及干骺端腫瘤均型及邊緣型兩種
a骨幹型:見具典型X線部位病變發於骨幹稱性早期受累髓腔呈斑點狀或斑片狀溶骨性破壞區呈鼠咬狀外觀界限清沒骨質硬化病變輕微亦早期病變表現隨病程進展病變區溶骨破壞逐漸增破壞區明顯擴並逐漸現骨膜反應呈洋蔥皮外觀骨幹呈梭形膨脹約50%病例於病變部現垂直骨針少數病亦形骨膜三角條件應每隔半月觀察由病變早期至現典型表現僅1-2月間典型表現現未能及治療則病變仍迅速擴展沿骨軸廣泛蔓延並由內向外迅速溶骨破壞達骨幹1/3剩層薄膨脹骨膜新骨包繞著層薄殼亦遭破壞腫瘤早期即侵入軟組織形清晰腫塊或彌漫性腫脹
b骨幹皮質型:其特徵骨皮質外層同程度破壞般范圍較呈葉狀骨皮質內層保持完整軟組織腫塊與骨病變比例亦層骨膜增或放射狀骨針形型較型少見
c干骺端型:較少見部表現與骨幹型相似其同點部位同骨破壞同亦骨質硬化現象
d干骺邊緣型:亦較少見病變偏於干骺端側呈溶骨性破壞表現與溶骨性骨肉瘤相似我例肱骨近端內側主由外向內侵入骨髓腔造廣泛骨質破壞骨皮質部消失並發病理骨折病變端少量片絮狀瘤骨腫瘤周圍軟組織腫脹明顯酷似骨肉瘤
Sherman及Soong報告骨骺同受侵犯造骨質破壞稱干骺骨骺型抗章祿(1963)曾報告例原發於股骨骨骺尤文氏瘤
(2)其骨:
a肋骨:肋骨病變呈局限性溶崩 性破壞同球形腫塊突入胸內少數病層狀骨膜增
b骨盆、肩胛骨:呈圓形或橢圓形骨質破壞表現斑片狀或泡沫狀破壞區或表現增硬化亦破壞灶內現棉絮狀瘤骨部病例少量鈣化斑點現層狀骨膜反應或放射狀骨針形伴軟組織腫塊
c脊柱:位於脊柱病變引起椎體廣泛骨質破壞快累及椎體全部較脊柱結核破壞更顯著椎體破壞稱引起楔形變導致脊柱角畸形隨著病變進展附件或鄰近椎體受破壞骨膜反應椎間隙保持位於脊椎腫瘤現椎旁軟組織陰影與結核寒性膿腫相似腫瘤鄰近腰肌亦向腰肌內浸潤形腰肌腫脹
(3)放射治療表現:
兩周內給予3000~5000倫約月即見軟組織塊消退骨膜新骨融合骨內破壞始修復通放射治療骨結構恢復
4實驗室檢查:
貧血、白細胞增及血沉加快血清乳酸脫氫酶性增高白細胞增高達1~3萬由於量骨膜新骨形血清礆性磷酸酶輕度增高具診斷意義腫瘤糖元染色陽性與骨網織細胞肉瘤糖元染色陰性同亦資料提及本周氏試驗陽性本瘤定診斷價值
5轉移:
腫瘤發展快早期即通血行發廣泛轉移轉移至肺、肝等臟器卻少轉移至局部淋巴結本瘤易轉移至其骨明顯侵犯其骨傾向提示其性起源
6血管造影:
血管造影於診斷價值90%病灶內顯示血管增且擴張
7 CT及MRI:
能較判斷腫瘤范圍及侵犯軟組織情況MRI見瘤體處廣泛性骨質破壞呈軟組織腫塊影;T1加權像呈均勻T1信號;T2加權像呈T2高信號CT顯示源於骨組織軟組織腫塊骨質廣泛破壞
8核素骨掃描:
僅顯示原發病灶范圍且發現全身其病灶
9 診斷性治療:
尤文氏瘤放射線非敏腫瘤經照射症狀顯著轉故臨床用其放射敏性區別於其疾病曹賓報告例21歲性患左肱骨部尤文氏瘤給予局部照射照射區域腫瘤控制病變消失肱骨部照射野外腫瘤明顯發展並現放射狀骨針曹氏指照射范圍應於X線表現區域應包括全腫瘤區否則極易復發由於尤文氏瘤周身症狀發熱、周身適及乏力白細胞增血沉快;局部疼痛主紅、腫、熱、失功能及明顯壓痛等酷似炎症症狀每易誤診骨髓炎應予特別注意 [編輯本段][鑒別診斷]主要須與急性化膿性骨髓炎、骨原發性網織細胞肉瘤、神經母細胞瘤骨轉移及骨肉瘤相鑒別
⑴急性化膿性骨髓炎:
本病發病急伴高熱疼痛較尤文肉瘤劇烈化膿伴跳痛夜間痛並加重些病例伴胸部其部位染早期X線片受累骨改變明顯於髓腔松質骨現斑點狀稀疏破壞骨破壞同快現骨質增死骨現;穿刺檢查骨髓炎早期即血性液體或膿性液體吸細菌培養陽性尤文肉瘤則否進行脫落細胞檢查助於診斷骨髓炎抗炎治療明顯效尤文肉瘤放療極敏
⑵骨原發性網織細胞肉瘤:
發於30~40見聞 病程全身情況尚臨床症狀重X線表現規則溶骨性破壞呈溶冰狀骨膜反應病理檢查胞核規則具形性網織纖維比較豐富包繞著瘤細胞組織化檢查包漿內糖原
⑶神經母細胞瘤骨轉移:
見於5歲幼60%源於腹膜25%源於縱隔明顯原發病症狀轉移處疼痛、腫脹合並病理性骨折尿液檢查茶酚胺升高X線片難鑒別;病理神經細胞瘤細胞呈梨形形真性菊花;電鏡瘤細胞內泌顆粒
⑷骨肉瘤:
臨床表現發熱較輕微主要疼痛夜間重腫瘤穿破皮質骨進入軟組織形腫塊偏於骨旁內骨化影骨反應、形態致見Codman三角及放射狀骨針改變病理瘤細胞呈假菊花排列 [編輯本段][治療]由於尤文肉瘤惡性程度高病程短轉移快採用單純手術、放療、單葯化療效均理想絕數患者2內死亡5存率超10%近採用綜合療使局限尤文肉瘤治療5存率提高75%
1.手術治療
往手術治療本病主要措施隨著放療、化療療效提高其所產副作用策逐漸完善單純採用外科手術治療患者趨減少目前止手術截肢或截除仍本病治療手段
手術治療原則完全切除腫瘤限度達效局部控制防治減少腫瘤轉移基礎盡能保留肢體功能提高病質量手術治療作用趨重要Pritchard等報道組肢體尤文肉瘤手術治療47例患者5存率44.7%;非手術治療61例5存率僅13.1%Wilkin總結13治療140例尤文肉瘤經驗發現用化療、放療手術治療組患者5存率74%非手術治療患者5存率27%提示手術比保守療些綜合性資料證明根除性腫瘤切除療效較完全性腫瘤切除優要病全身情況許應積極考慮原發灶手術治療
臨床用手術種類截肢術或關節離斷術、腫瘤局部切除術、瘤段整塊切除重建術確選擇手術案術前應患者進行全面、認真評價根據患者齡、腫瘤部位、腫瘤腫瘤毗鄰重要解剖組織決定採用何種手術式由於術前使用療程等化療需估價腫瘤化療臨床反應程度往往需要比較化療前原發病灶X線片CT掃描或MRI確保手術功
2.放療
尤文肉瘤放療極敏治療尤文肉瘤主要措施般給劑量(3000~4000rad)照射能使腫瘤迅速縮局部疼痛減輕或消失單純放療遠期療效差Larsson(1973)報道64例其部單用放療別合並手術治療5存率17%Dahlin(1981)報道133例Philip(1967)報道39例單純放療者其5存率別15%24%;Dant(1982)報道13例單純60Co照射照射野包括整骨軟組織照射劑量每周10Gy總劑量40~50Gy結13例9例(69.2%)病存期3~30月數存期10.4月Fernadez報道40例單純放療局部復發率達47.5%鑒於數者主張於尤文肉瘤放射治療應該採用早、范圍廣尚需做肺、腦預防性照射尤文肉瘤髓腔擴散范圍遠比X線片所顯示廣泛由於近代影像技術發展CT、MRI及同位素骨掃描、血管造影數字減影技術廣泛應用臨床能清楚顯示腫瘤髓腔內范圍及軟組織內擴散程度些者認照射范圍包括腫瘤實際應用內5cm組織減少射線組織損傷尤其童骨幹部腫瘤免除照射引起骨骺抑制照射劑量腫瘤部位異原發軀幹部腫瘤骨盆、脊柱照射劑量50~60Gy肢體部腫瘤45~60Gy其全骨照射30~40Gy原發腫瘤部位外加照射10~15Gy每照射2Gy每周5放療5~6周內完減少局部復發些者用60Gy高劑量照射資料顯示高劑量照射並能減低腫瘤局部復發相反副作用明顯增加尤其放療部位發第二肉瘤危險增加據報道第二肉瘤骨肉瘤見其纖維肉瘤發率1.2%~2.7%要減低腫瘤局部復發能單純增加照射劑量
3.化療
目前認尤文肉瘤效葯物環磷醯胺、阿黴素、更黴素、春新鹼、卡氮芥等組聯合案效較CVD案(CTX+VCR+DACT+VCDA)、CVDA案(CVD案基礎加ADM)等
目前用抗尤文肉瘤葯物劑量:春新鹼1.5mg/m2環磷醯胺500~1200mg/m2阿黴素20~30mg/m2放線菌素D450μg/m2現Rosen等報道四葯化療案具體用;放線菌素D450μg/m2靜脈注射1/×5第1529各始阿黴素20 mg/m2靜脈注射1/×3第43始春新鹼1.5 mg/m2靜脈注射1/周×4環磷醯胺1200 mg/m2靜脈注射1/2周×23月1療程治療8療程本案取5存率75%較結
本病2內發轉移故般主張化療需持續2 [編輯本段]綜合治療:綜合治療系指放療加化療加手術或加手術綜合治療其選擇:
⑴放療加化療:
主要適用於能施行手術患者包括晚期患者採用等量或較劑量放療加葯物聯合化療根據患者具體情況放療化療同始或先應用
⑵手術切除加等量放療加化療:
要能夠腫瘤切除則應切除加等量放療加葯聯合化療目前者主張先進行聯合化療待腫瘤明顯縮再施行塊切除遠端再植或用骨移植及工骨、關節修復缺損術原腫瘤所骨放療3500rad再加聯合化療
⑶手術加放療或化療:
目前應用比較少放療或化療能耐受才採用且療效優於放療加化療
⑷已播散尤文肉瘤治療:
要全身情況允許給予支持療同骨原發灶及轉移灶給予放療加聯合化療
4.醫葯
放療、化療同根據患者具體全身情況應用醫葯辨證施治扶祛邪制定治療案取定療效 [編輯本段][預]性轉移患者較男性轉移患者預稍發病齡越輕預越差數者認尤文肉瘤預與患者齡、性別密切關系腫瘤部位影響預重要素原發位於肢體者較位於骨盆、骶骨等軀干位預肢體腫瘤言位於肢體遠側者較肢體近側據統計原發軀幹部腫瘤患者3瘤存率53%原發肢體者3存率75%腫瘤位於骨盆者預差5存率21%位於其部位者46%腫瘤影響預另主要素凡腫瘤容積於100ml3瘤存率80%於100ml者僅32%;凡化療能使腫瘤縮或消失組織顯示反應者預遠較反應差者3瘤存率別79%31%據統計葯聯合化療案較單葯化療預;尤文肉瘤患者治療發熱、失重、貧血、血清乳酸脫氫酶高於170U血沉超33mm/h白細胞計數明顯增高者提示預良
8、了解多發性骨髓瘤發病原因,如何及時預防
1、職業環境
經長期研究了解,多發性骨髓瘤的發病與職業環境有著很大的關系,有些農民、鋼鐵工人、橡膠工人、油漆工人及長期接觸一些葯物的人,有可能與多發性骨髓瘤存在著一定的關系,有的農葯、殺蟲劑也與多發性骨髓瘤有一定的關系。
2、遺傳因素
黑人的發病率是白人的兩倍,多發性骨髓瘤也是乳腺癌、黑色素瘤的等的一種。這些有可能是家族性疾病。
3、輻射
經過0.5Gy以上的劑量輻射後會增加多發性骨髓瘤的發病,不過時間較長,日本原子彈爆炸許多年後骨髓瘤的發病率明顯有一定的增加。
4、感染
由一些其他疾病引發感染從而導致多發性骨髓瘤的發生,比如艾滋病患者有助於多發性骨髓瘤的增加。
5、不良飲食及抽煙喝酒
對於這種情況,不光是說有可能引發多發性骨髓瘤,其他很多疾病也容易引發,因為不良的飲食及抽煙喝酒對身體危害很大,增強 了疾病的發病率。
6、其他
一些其他的特異性抗原刺激,細菌病菌病毒等等有的可引發多發性骨髓瘤。
9、腰疼是什麼原因
參考資料:
引起腰痛的原因有哪些?