apc骨腫瘤

1、關於左肺下方異常疼痛症狀的疑問

1 也許是相應的神經受了刺激，比如我的腳某處碰到什麼東西，我的右咯吱窩下一點會有你說的局部的觸電似的疼痛，如果是這個
情況無需太擔心。
2 也許是肌肉拉傷了，我有一次肌肉拉傷，深呼吸的時候好痛。你要知道你說的那些「主要是在深彎腰時、閉住口用鼻子深長吸氣時、咽喉有痰用力深吸吐出時、偶爾大笑時等幾種情形下發生較明顯」動作是需要非常多肌肉配合。這樣的話，等肌肉恢復好了就沒事了。這個可能性較大。
3 排除1和2，那就去檢查下。不過我覺得可以排除胃痛這一可能。

2、細胞的癌變的癌變過程

癌變（carcinogenesis或tumorigenesis）是正常細胞轉化為癌細胞的全過程。在這一漫長的過程中，細胞經歷有序連續的多階段過程，在內外環境因素作用下，通過遺傳改變的不斷積累，紊亂細胞分裂、凋亡和組織自穩性的正常調控，獲得生存優勢，克隆擴增和演進，最終演變為高度惡性的腫瘤。 目前對遺傳與環境在腫瘤發生中作用，仍有不同的觀點。盡管腫瘤發生的最初病因難以確定，但通過腫瘤流行病學、移民和大樣本雙生子流行病學等觀察表明，大部分癌症是由環境因素為主引起的，少數起因於遺傳因素，據估計由癌相關基因種系突變為主引起的家族性或遺傳性癌綜合征約佔全部癌症的1-2%；發病與中低癌易感基因密切相關的癌家族，所患的相關癌症具有明顯的家族集聚性，可佔全部腫瘤的10%以上；更多的是由低癌易感基因參與的、無明顯家族聚集的癌症的發生，與環境因素相互作用引起癌症，但所佔比例無明確數據。因此通常流行病學家認為，在引發癌症中環境比遺傳更重要。
從事腫瘤研究的大多數專家認為，癌症是突變積累的結果，廣義的基因突變包括了發生在核苷酸和染色體水平的遺傳學改變，表現為DNA序列和染色體水平的結構和數目的改變，其中包括各類基因突變、缺失和擴增等，以及染色體缺失、重復、易位和非整倍體等改變等；近10多年來由於腫瘤表遺傳學取得一系列突破性進展，已進入主流生物學和醫學，許多作者把表遺傳學改變作為癌變機制的一部分，表遺傳學改變和遺傳學一樣，可使原癌基因活化成癌基因，腫瘤抑制基因功能被滅活（表11-1），這些是癌變的中心生物學過程，結果細胞增殖、凋亡和分化失控，導致腫瘤的發生。
引發癌症的環境因素十分多樣，物理因素如電離輻射的X射線和紫外線等；化學因素最為繁多，多數以復合物的形式存在，生物因素包括多種DNA、RNA病毒，某些細菌、真菌和寄生蟲等。通過生活方式、職業環境和醫療行為影響暴露人群；國際癌症研究署（International Agency for Research on Cancer，IARC）根據對人類致癌性 （流行病學調查和病例報告）和對實驗動物致癌性的資料，對上述各類理化、生物等待評因子分為四組五等。在2009年1月IARC正式公布了所評價的935種因子中，對人類具有致癌和可能致癌作用的有416種，較2002年分布的同類報告增加了32種。
關於環境對腫瘤發生貢獻大小各家看法不一，一般認為80-90%的腫瘤與環境密切相關，主要因素有不良的生活方式和有害環境的暴露，其中包括吸煙、過量飲酒和食用紅肉、煎烤霉變食品、慢性感染、不良情緒和緊張生活（應激）、過少體力活動，以及環境污染等。現有的大量證據表明，約25-30%腫瘤可歸因於煙草，30-35%與飲食相關，15-20%可歸因於感染，餘下的可歸因於環境污染、輻射、應激和活動少等。可見，針對上述各種腫瘤誘發因素，只要注意戒煙、少紅肉、適度飲酒，避免陽光直曬，增加水果蔬菜和全穀物的消費和體力活動，並定期接種疫苗和體檢，大部分人類癌症是可以預防的；然而現實還存在不少障礙，克服重醫輕防的思想，深入癌變機制的研究，人類還有很長的抗癌之路。
表型1-1 常見癌相關基因在腫瘤中的遺傳學和表遺傳學改變舉例 癌相關基因 遺傳學改變 DNA 甲基化 主要腫瘤類型 腫瘤抑制基因 p53 突變、等位基因丟失和
雜合性缺失 高甲基化 腦、乳腺和骨肉瘤等 RB 突變、等位基因丟失和缺失 高甲基化 視網膜母細胞瘤 APC 突變 高甲基化 結腸、小腸、胃和甲狀腺癌 MSH2 、MLH1 突變 高甲基化 結腸和子宮癌 PTEN 突變和雜合性缺失 高甲基化 神經膠質瘤和子宮腫瘤 P21 (CDKN1A) 突變 高甲基化 鱗狀上皮細胞癌和黑色素瘤 INK4A,ARF 缺失 高甲基化 黑色素瘤和骨肉瘤 ATM 突變 高甲基化 白血病、淋巴瘤和腦瘤 BRCA1、BRCA2 突變、雜合性缺失、缺失
和等位基因丟失 高甲基化 乳腺和卵巢 癌基因 MYC 擴增 低甲基化 肺、乳腺、大腸、頭頸癌
和骨肉瘤 RAS-家族 突變 低甲基化 肺、結腸和胰腺癌
急性髓細胞樣白血病 FOS 擴增 低甲基化 骨肉瘤 EGFR (ERBB2） 擴增 高甲基化 成膠質細胞瘤、頭頸癌
和骨肉瘤 MET 突變等位基因重復 ？ 乳頭狀腎癌 FGFR1 擴增 低甲基化 橫紋肌肉瘤 事物的產生、發展與消亡都有其內在規律，外因是變化的條件，內因是變化的依據，外因通過內因起作用，癌變過程概莫能外。癌變之起因雖多為環境因素，但它們必需通過引起原癌基因的活化、腫瘤抑制基因的滅活，使細胞增殖與凋亡的失衡，經過多階段過程，最終才能形成轉移性癌。在這一漫長的致癌過程中，環境是癌變的外因，癌相關基因的遺傳學和表遺傳學改變則是癌變的內在依據或機制，環境致癌因子通過遺傳機制的改變才能使細胞癌變；兩者間對癌變的相對貢獻隨具體情況可有變化，如在家族性癌綜合征遺傳因素相對起主要作用，但環境因素對發病年齡和病情可有一定的影響；在一些明確由環境污染引發的腫瘤中，環境因素雖起重要作用，但它們一方面必需通過遺傳機制才能引起細胞的癌變，另一方面由代謝、DNA修復和免疫功能等相關基因的遺傳多態性，對致癌因子引發腫瘤的易感性亦有重要影響，否則就不能解釋，為什麼生活在同一污染環境中的人群，一些人患癌而另一些人不患癌，而且病情、療效各異。因此，癌症是環境因素和遺傳因素相互作用的結果，並可能在特定時空環節上相對重要性是可以轉化的。 多階段致癌是腫瘤生物學的重要概念，也是腫瘤的本質特徵之一。在這一有序、連續的多階段過程中，每一個新階段啟動必需有附加的遺傳學或表遺傳學改變，從而獲得生存優勢，克隆擴增；這一癌變過程的多階段性還反映了在正常組織與高度惡性組織之間，存在處於不同惡性狀態、具有特定表型的各個中間過渡階段。
1．動物模型研究1915年首先用煤焦油反復塗擦兔耳，成功誘發了皮膚癌，證實了化學品可以致癌；1947年建立的小鼠皮膚致癌模型，直至目前仍被用來研究上皮細胞癌發生的機制，並評價修飾因子的作用。在傳統的兩階段致癌模式中，一次用亞致癌劑量的起動劑如二甲基苯並蒽（dimethylben(a)anthracene DMBA）處理小鼠皮膚局部，隨後反復在該處塗抹腫瘤促進劑如十四烷醯佛波醋酸酯（tetradecanoylphorbol-13-acetate TPA），3個月後通常形成乳頭狀瘤；如中斷用TPA處理，乳頭狀瘤消退；如形成乳頭狀瘤後，繼續用TPA處理一段時間，即使不再用TPA處理，其中一部分乳頭狀瘤仍可演進；如用啟動劑進一步處理，可誘發肉瘤。可見，癌變存在連續、又相對可區別的多階段過程；腫瘤的發生是致癌劑或起動劑與促進劑相互作用的結果，因為在這一模型中單獨用致癌劑或促進劑處理，均不能誘發腫瘤；促進劑的反復處理十分重要，在乳頭狀瘤形成後，如中斷促進劑的處理，乳頭狀瘤可自行消失，同時還提示促進劑的作用在一定范圍內是可逆的。過去半多世紀的研究人們認識到，癌變過程除了傳統的腫瘤啟動和促進階段外，癌變還需要增生細胞從良性向惡性狀態轉變和進一步的演進，侵襲與轉移是新增遺傳學和表遺傳學改變的表現。如此在理論上癌變可分為四個階段：腫瘤的啟動或起始、促進、惡性轉變和演進。
2．人類腫瘤研究 癌變多階段過程在人類的研究必需是間接的。當人體暴露於致癌因子到臨床檢出腫瘤，需要經過長達20-50年的時間；大部分人類成年腫瘤的發病率與年齡呈指數函數增加，這提示腫瘤的演進需經過一系列連續的過程，有作者認為至少要經過4-6個階段。這一多階段過程在一些消化系統腫瘤已有較深入的研究。組織病理學觀察表明，胃腸道內壁是由單一腸上皮細胞形成，錨定在下面的基底膜上。癌變最早期的改變表現為增生（hyperplasia），此時因細胞過度增殖，細胞數量異常增多，但所形成的腫塊在組織學上與正常組織無明顯差異；另一種與正常組織差異不大，但有進一步惡性演進傾向的改變是化生（metaplasia），其特徵是組織中的一種正常細胞層，被異位的、但仍正常細胞層所取代。化生多發生在上皮組織的過渡帶中，如食管與胃、子宮與子宮頸連接處；食管癌變前的一個重要早期指征就是具有化生改變的Barrett食管，此時食管中扁平上皮細胞被胃分泌型上皮細胞所取代，具有此種改變的患者，發展成食管癌的風險比正常人高30倍。隨著遺傳學和表遺傳學改變的積累，出現整個組織形態、結構改變的不典型增生或發育異常（dysplasia），此時細胞形態異常，如核染色加深，核質比增大，細胞分裂能力增強，細胞數量顯著增多。不典型增生為良性腫瘤與癌變前的過渡狀態。上皮組織中細胞擴張性生長，同時細胞形態發生明顯改變，形成肉眼可見的腫塊，稱之為腺瘤或息肉等，這些細胞盡管有時體積可很大，但決不會穿過基底膜，屬良性腫瘤；如良性腫瘤獲得進一步的遺傳學改變，可發生惡性轉變，形成原位癌（in situ cancer）；當腫瘤繼續演進突破基底膜、侵襲鄰近的基質層並遠端轉移時，則成為具有侵襲（invasion）和轉移（metastasis）能力的高度惡性腫瘤或癌。3．癌變的多階段過程癌變過程通常分為4個階段：腫瘤啟動（起始）、腫瘤促進、惡性轉變和腫瘤演進。自發或誘發的遺傳學和表遺傳學改變，導致細胞基因組不穩定性增加，細胞生長、分裂和凋亡的失控，並在克隆選擇中惡性程度漸增，最終完成癌變過程。腫瘤啟動啟動是癌變的第一階段，是不可逆的遺傳學損傷的結果。這些遺傳學損傷可以是自發的，即由細胞內在因素引起，如低頻率的DNA復制和染色體分裂錯誤，以及細胞代謝過程產生的活性氧離子等引發的DNA損傷；也可是環境中各類理化、生物致癌因子所引起的DNA結構和序列的改變，環境中化學致癌物多以復合物形式存在（表11-2），其中有效致癌成分修飾DNA結構形成加合物，在DNA復制時可引發突變；動物模型的研究表明，在
表11-2 人類化學致癌物例證 組織器官 化學致癌物 輔致癌物 肺 重金屬：As,Cd,Cr,Ni等； 雙氯甲醚 　（小細胞和鱗狀細胞） 吸煙和柴油廢氣 石棉 胸膜間皮 石棉 　口腔 無煙煙草
醬草 熟石灰[Ca(OH)2] 食管 煙草煙霧 乙醇 肝 黃麴黴毒素B1 乙型肝炎病毒 （血管肉瘤） 氯乙烯 乙醇 膀胱 芳香胺如聯苯胺等 　急性淋巴細胞性白血病 苯 　大多數情況下DNA加合物的量與誘發的腫瘤成正相關，而在沒有加合物形成的組織中很少誘發腫瘤。一般認為，致癌劑加合物的形成對化學致癌是必需的，但對於腫瘤啟動不是充分的和前提，因為這類遺傳學損傷可被細胞內各類DNA修復系統恢復正常；只有未被的修復的DNA損傷，引起的原癌基因的活化、腫瘤抑制基因的滅活才是核心的腫瘤起始事件，這些改變使啟動細胞具有了癌變傾向。
腫瘤促進在腫瘤促進階段，啟動細胞在促進劑的作用下更快地生長和分裂，並選擇性地克隆擴增，形成細胞群體。由於突變的速率與細胞分裂的速率成正比例，因此隨著起動細胞的擴增，這一細胞群就處於進一步遺傳學改變和惡性變的風險之中。
腫瘤促進劑多為非誘變劑，單獨使用並無致癌性，一般無需代謝激活即可發揮其生物學效應。這類因子能降低腫瘤起動因子的劑量和暴露組織的發瘤潛伏期，或增加形成腫瘤的數量。如一種化學品或因子兼有腫瘤起動和促進作用稱之為完全致癌劑，如苯並芘和4-氨基聯苯等。
巴豆油作為促進劑，廣泛用於小鼠皮膚致癌模型，其中有效成分是十四烷醯法波（醇）醋酸酯，通過激活蛋白質激酶C ，磷酸化關鍵底物進而激發一連串的表遺傳學改變，促進細胞生長、增殖。根據配體結合特性，鑒定了新型的腫瘤促進劑如二惡英、酚、糖精、香煙煙霧冷凝物和苯巴比妥等。在人癌激素、吸煙和膽酸等成分都參與腫瘤的促進作用；腫瘤促進通常是可逆的，例如停止吸煙後肺損傷可被逆轉。
惡性轉變 惡性轉變是由癌前細胞轉變為表達惡性表型的細胞，這些惡性特徵主要有：① 細胞不受正常調控，自主生長、增殖；② 成功逃避細胞凋亡和衰老，細胞永生（immortal）；③失去了細胞的區域性限制、具有了侵襲和轉移能力；④自主的血管生成能力等。
癌前細胞的惡變過程需要進一步的遺傳學改變；對於細胞惡變的發生，腫瘤促進劑的總量不如屢次重復給葯重要，一旦給葯中斷，良性或癌前病變就會退化；部分癌前細胞惡性轉化的結果，將促進癌前損傷的細胞分裂的速度，增加分裂細胞的量，其結果由於DNA合成保真性的下降，產生新的遺傳學改變。如惡性轉變較低，用DNA損傷因子處理癌前細胞，則可顯著增加惡性轉變。
腫瘤演進腫瘤演進包括惡性表型的進一步表達，以及與時俱增的侵襲和轉移能力。腫瘤轉移與腫瘤細胞能分泌蛋白酶侵襲鄰近組織，使原發癌超出原來的佔位。腫瘤演進的許多細節仍在深入研究中。
惡性表型的顯著特徵是傾向於基因組不穩定性和細胞增殖、凋亡失控，其間發生許多突變，再次引發原癌基因的激活和腫瘤抑制基因的失能；原癌基因激活主要通過兩種機制，一是在ras基因家族、特定的位置如第12、13、59或61外顯子的點突變；二是在myc、Her-2和raf等多基因家族的過度表達，常是由於該基因片段的擴增，或是該基因通過鄰近一個強效的啟動子區。腫瘤抑制基因的失能常通過雙重機制，如最多見的是第一個等位基因是點突變，而第二個等位基因的失能，是通過缺失、重組基因突變、染色體不分開和表遺傳學改變，在一些腫瘤抑制基因兩次都可能是突變或表遺傳學改變，從而使演進中癌細胞獲得生長優勢和局部侵襲的能力，最終遠距離轉移擴散。
4．癌變是多途徑過程
癌變過程的復雜性還表現在癌變過程中存在多種可替代的遺傳學途徑，最終形成高度惡性的腫瘤。
目前的多數研究表明，大多數腫瘤是單細胞起源，這就意味著在啟動癌變、克隆擴增的細胞中，子代細胞多次發生了遺傳學和表遺傳學改變，導致一組原癌基因活化和腫瘤抑制基因滅活，這些對癌變過程有著原發和關鍵效應的基因改變，以一定的時間、順序發生，就構成了癌變或癌的遺傳學途徑（cancer genetic pathway）。由於發生上述關鍵改變基因的種類、數量、時序的組合不同，就有了多種可替代的癌變遺傳學途徑（多途徑），這就不僅使不同的類型的癌，還使不同個體所患相同類型的癌，具有不同的惡性生物學特性，並構成了可望預測腫瘤臨床行為的分子譜（molecular profile）。
對大腸癌發生的遺傳學途徑進行了較為系統的研究，很能反映該問題逐漸深入認識的過程。根據早期研究曾提出了一條線性演進的模式，即熟知的大腸癌發生遺傳學途徑：
正常細胞→APC失能→K-ras獲能→18q腫瘤抑制基因失能→p53失能→大腸癌
後來的研究表明，這一模式過於簡單化，事實上按這一途徑發生的大腸癌，僅佔全部大腸癌中一小部分；認為大腸癌的發生至少存在三種不同的途徑：CIN、MSI和CIN-MSI（表11-3）。
表11-3 大腸癌的的主要遺傳學途徑 　基因組不穩定性類型 CIN MSI CIN-MSI 核型 非整倍體/多倍體 近二倍體 近二倍體 常見體細胞
突變/滅活 APC,KRAS,SMAD4,
TP53突變 TGFRII,IGFFIIR,BAX,BRAF,MSH3,MSH6,E2F4; APC,KRAS SMAD4,and TP53突變 APC,KRAS突變 與途徑相關的家族
性大腸癌綜合征 FAP (APC 缺陷） HNPCC （主要通過 MSH2 or MLH1缺陷； 很少
是 MSH6,PMS2,或 PMS1缺陷/MMR缺陷） MAP ( MUTYH缺陷/BER缺陷） 註：染色體不穩定性 chromosomal instability CIN， 微衛星不穩定性 microsatellite instability MSI
隨著表遺傳學發展，最近有作者綜合遺傳學和表遺傳學研究進展，提出在散發性大腸癌至少存在3種不同的遺傳學途徑，它們有不同的癌前病變和治療反應。癌前疾病分別為鋸齒狀腺瘤和管狀腺瘤的途徑，兩者遺傳學改變的區別明顯：前者為BRAF基因突變和MSI，表遺傳學改變CIMP（CpG island methylator phenotype CpG島促甲基化表型）陽性；而後者為APC、P53基因突變、CIS和CIMP陰性；絨毛狀腺瘤演進途徑情況比較復雜，有時癌前病變亦可是鋸齒狀腺瘤，為主是RAS基因突變，還可有APC、偶可有BRAF基因突變，CIMP陽性。這三種途徑形成的大腸癌對治療反應有差異，因而預後有不同。據估計這三種途徑在大腸癌中發生率分別為：鋸齒狀腺瘤途徑為10-20%，絨毛狀腺瘤途徑為10-30%，管狀腺瘤為50-70%。癌相關基因的遺傳學和表遺傳學改變參與人胃癌變的多階段過程，構成了兩種不同組織學發生類型：分化良好或腸型的與低分化或彌漫型胃癌有不同的癌變途徑，進一步在腸型癌變中又可分成3各不同的遺傳學途徑。以DNA甲基化為指標，在口咽癌發生的早期，根據吸煙和病毒感染兩種病因，亦存在兩種不同的分子途徑。
綜上所述，癌症的病因十分復雜多樣，有物理、化學和生物因素等，僅致癌化學品就有數百種之多；癌變牽涉到多重癌相關基因的改變，實際在癌組織中可檢出基因的改變可達數十種甚至更多，目前尚無法對每一個基因改變，確定對癌變是原發或繼發的；病因癌相關基因改變的不同組合，就構成了癌變的不同的遺傳學途徑，已有研究也揭示是多樣的；腫瘤發生是微進化系統，在內外環境因素選擇下，必然產生更多樣和惡性程度更高的的癌細胞。可見癌變是一個十分復雜、多樣的多階段過程，這些就決定了晚期癌症的難治性，早期防治的重要性；以及癌變機制和腫瘤防治研究的長期性，人類面臨著巨大的挑戰。

3、有誰知道股骨（骨皮質）酒精滅活後的彈性模量、泊松比是多少？這種醫學方面材料的彈性模量在哪裡查啊？

同種異體骨的發展背景、臨床應用及效驗 1880年Macewen【1】做了人的總稱歷史上首例同種異體骨移植術。1908年，Lexer【2】最早實施了膝關節腫瘤切除後的同種異體骨移植術，並在1925年報告了隨訪結果，肢體保留樂成率達50%。此後，1915年Albee出版了《骨移植外科》，同種異體骨移植才逐漸被全世界的外科醫生研究和應用。1942年Inclan發表「庫存骨在骨科的應用」，提出骨庫的觀點，跟著骨庫的建立，異體骨移植的研究和應用才逐漸活躍。【89】

自60年代以來，大塊異體骨移植療治骨缺損相繼應用於臨床，一些病例經過持久隨訪不雅察，療效滿意。Langlais等【6】持久追蹤13例因惡性腫瘤被切除半側骨盆行大塊異體骨移植重建骨盆的病人(分別存活七、8、10和14年)，認為用大塊異體骨移植和關節成形術重建骨盆是可行的，但要求病人一般情況好，抗癌療治有效，特別適合原發性腫瘤病人。黃長明等【3】回首性不雅察了應用大段異體骨修復79例骨腫瘤患者瘤段切除後缺損的療治情況。67例患者得到隨訪，時間五個月～7年，平均2.8年，結果異體骨癒合62例，不癒合5例。主要並發症：再次發作8例，感染8例，骨不連5例，骨折4例，固定失敗4例，關節面吸收塌陷7例。功能按Mankin標准評定：優25例，良23例，中11例，差8例。他們認為牢固的髓固定有利於異體骨癒合。Clatworthy等【5】前瞻性研究了50例採用大段異體骨移植進行膝關節修復的病人，發現有著令人鼓動的中期存活率。姚長海等【7】追蹤了自1983年10月～2003年3月120例經同種異體骨療治的骨腫瘤患者，結果只有2例浮現了較輕的排異反應，其餘均一期癒合。【80】

目前的同種異體骨移植已進而向著困難程度大度、精細化的方向發展。KanMin等【8】報道了一例用同種異體脛骨移植修復因巨型原發性神經器官纖維肉瘤而導致骶骨全切的病例，目前患者已能自行走動。Mark等【12】對在1995年1月～1998年12月間接受冰凍同種異體股骨頭修復足踝部關節缺損的75名患者進行隨訪，結果發現有92％的患者在術後平均4個月浮現了骨癒合，在術後平均3.5年的時間里沒有浮現移植骨的吸收或被自體骨替代，僅9名患者浮現了淺部傷口並發症(感染和裂開)，2名浮現了深部感染，從而得出了異體骨移植適合足踝部重建的結論。【80】

而且，多種材料與同種異體骨的復合物研究與應用已成為新的熱點，並且預示著同種異體骨移植新的發展方向。只管理論與大量的實驗事實均認同，對於骨缺損的有生命的物質重建而言，同種異體骨與異種骨相比，有著無可比擬的優越性【85】，但是如何同其它材料相互取長補短，是目前科研職員不停嘗試的內容。Giavaresi等【11】報道了50％透明質酸與二價銅離子的注入可促進同種異體移植骨的成活。用一大塊與血管化的腓骨聯合的異體移植骨解剖學重建髖關節的手術已樂成應用於一名字童【17】。王臻等【9】報道了人工關節假體復合大段異體骨移植適合惡性腫瘤肢體挽救術和保肢手術後的兩次返修術，具備人工關節和大段異體骨移植雙重長處，手術設計應注更有生命的物質力學原理和大段異體骨癒合特點。Anraet【10】認為在近端股骨重建中，人工關節假體與異體骨復合移植較純真人工關節假體置換功能恢復要好，假體松動要少得多，他們認為此復合移植方式是近端股骨重建的最佳選擇方式。周建生等【4】報道了20例兒童大塊骨缺損採用吻合血管的冷凍異體骨移植進行修復，年齡3～13歲，平均7.9歲。骨缺損長度6.0～12.0cm，供骨取自患兒父母或同孢子女，術後4周應用免疫抑制劑，隨訪2～5年，平均4三個月。結果術後三個月異體骨與宿主骨全部骨性癒合，4～6個月患肢功能恢復正常，無不良反應。Chang【84】等用自體腓骨瓣與異體骨聯合移植的方法修復因骨肉瘤造成的股骨缺損，以期避免常規單憑異體骨移植修復所造成的骨不連、骨折及感染等並發症。應用移植骨－假體復合物的關節成型術也被用來解決骨關節移植物的蛻變問題【20】。【80】

同種異體骨移植癒合的機理

1908年Axhausen提出了爬行替代理論並沿用直到現在，認為移植骨塊能為新骨形成提供成骨環境和支架作用，使長入新生骨組織沿其表面生長，與此同時移植骨塊逐漸降解並被新骨完全替代。移植骨愈緻密，它被替代的速率也愈慢。移植骨在宿主部位所起的成骨有生命的物質學效應，主要表現為骨傳導作用和骨誘導作用，與宿主局部的血供，細胞增殖反應，周圍軟組織情況，術後的抗應力掩護措施和術後感染、排斥反應是不是發生有密切瓜葛。在大段骨移植癒合中骨傳導較骨誘導具備更重要作用【21】。【80】

骨傳導作用

骨傳導作用是指來自植床(recepientbed)周邊宿主骨表面和骨髓中的定向成骨前體細胞(determined osteogenic precursor cell，DOPC)通過增殖伸延伸入植達到極點及其腔隙的表面，產生成骨細胞形成新骨，這種成骨方式是直接的，稱為骨傳導(osteoconction)。目前，骨形態發生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP，屬於一種多肽類糖蛋白，骨組織中含量甚微，皮質骨中含量大於松質骨含量)對骨傳導的促進作用的研究也在深切的進行中【22,86,87】。【80】

骨誘導作用

骨誘導作用是指來自植床周邊宿主軟骨組織中的可誘導成骨前體細胞(incible osteogenic precursor cell，IOPC，是沒有定向成骨能力的間充質細胞)，在誘導因子的作用下可被誘導定向產生骨原細胞，經成骨細胞形成新骨。這種成骨方式是間接的，稱為骨誘導(osteoinction)。誘導因子及作用：Urist等通過免疫熒光法預示BMP集中分布在骨細胞陷窩壁上。BMP具備誘導間充質細胞分化成為成骨細胞並形成新骨的作用，這種功能在骨骼部位及非骨骼部位都能誘導生骨。大量研究表明，骨基質膠原的存在可使BMP誘導活性顯著增加【23】。此外，骨細胞及骨基質中也有多種生長因子，如轉化生長因子β(TGFβ)、類胰島素生長因子(IGF)、鹼性成纖維生長因子(FGF)等，這些因子經體外骨細胞造就不雅察，均有復制細胞、合成DNA和骨基質及刺激細胞增殖與分化作用。此中有些起直接刺激，有些起中間介導和調治作用。外源的生長因子目前還沒有用於臨床，因為擔心其是不是會因引起組織的過度增殖而帶來不利的後果。實驗證明，肌母細胞和骨外非特定功能的軟骨組織原始細胞、骨髓的基質細胞經BMP和脫鈣誘導後，均能趨化性分化為成骨細胞。Malinin【24】等在狒狒股骨遠端異體半關節移植持久隨訪中不雅察到，異體骨段癒合時骨段周圍有大量間充質細胞侵入，伴隨新骨形成並有毛細血管長入。Enneking【25】等研究7三個大段庫存異體骨移植標本後發現：皮質骨癒合慢，大約需要12個月，是通過宿主骨起源的外部骨痂來橋接宿主骨與移植骨及填充其之間的縫隙；壞死的移植骨修復包括外部修復和內部修復，外部修復1年修復表層的40%，2年修復80%，內部修復過程非常緩慢，5年修復僅只15%～20%，而後的深度修復險些不發生；在骨關節標本中預示關節軟骨中沒有活的軟骨細胞，然而這些無活細胞關節軟骨結構可保持2～3年，偶爾可保持5年，厥後關節軟骨的退化與軟骨下的再血管化與其裂成碎片是一致的，關節面被纖維血管化組織所形成的關節翳覆蓋。他們還發現越不定的關節，其關節軟骨退化發生的時間越早且快。他們認為大段異體骨移植修復在開始的幾年中是一個非常緩慢的過程，而且受到其它有生命的物質活動影響，譬如：骨折的修復，自體骨作為填充物和腫瘤再次發作等。【80】

同種異體骨移植的免疫排斥反應

骨組織的抗原

骨骼中的礦事物不具備抗原性，膠原和非膠原蛋白僅是弱抗原，異體骨移植的抗原刺激主要來自其細胞膜表面組織相容性抗原(MHC)。MHC抗原屬脂蛋白類，與遺傳暗碼有關，受種源基因控制。MHC抗原分兩大類：Ⅰ類抗原在人的總稱為HLA-A、B、C，廣泛分布於有核細胞膜表面；II類抗原在人的總稱為HLA-D的DP、DIPDO、DQ、DR，主要存在於B淋巴細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞及被拿獲的T淋巴細胞。新穎異體骨移植的主要抗原刺激來自骨髓，骨髓含有多種細胞成份，它們多有II類抗原的抒發，可能起抗原呈遞細胞(APC)的作用。此外成骨細胞亦有II類抗原抒發，在有γ-干擾素存在的情況下II類抗原抒發增強，成骨細胞亦可起到APC的作用。Lance發現正常軟骨細胞僅有I類抗原抒發，僅在炎症或γ-干擾素的作用下，軟骨細胞抒發II類抗原。異體軟骨移植的抗原刺激主要來自基質，而不是細胞。【80】

同種異體骨移植免疫排斥機理

Horowitz和Friedaender提出假說，認為異體骨移植免疫排斥反應分為2期。第1期由移植骨抗原刺激宿主產生特異的細胞毒淋巴細胞和抗體，直接作用於靶細胞；第2期表現為拿獲的免疫細胞產生細胞因子，這些細胞因子拿獲破骨細胞，造成移植骨的吸收【26】。這兩期的反應在新穎的異體骨移植中都可以見到，而庫存異體骨移植主要表現為第2期反應。異體骨移植拿獲宿主免疫系統還產生其它許多細胞因子，如白細胞介素-1(IL-1)，巨噬細胞克隆刺激因子(M-CSF)，腫瘤壞死因子(TNF)等，它們除參與免疫反應的非特異調治外，還能影響成骨與破骨的自身平衡。屠重棋【27】等報道大段冷凍異體骨移植後宿主全身免疫機能改變不較著，其反應是以局部炎症為主的細胞免疫過程。【80】

同種異體骨移植免疫與骨誘導的相互影響

骨基質中含有多種生長因子和淋巴因子，它們對維持骨的成骨與破骨自身穩定起著重要作用。此中骨基質中的BMP和TGFβ生長因子除了與骨誘導成骨有關外，也是免疫調治因子。Oreffo等證實骨誘導因子和TGFβ另有抑制破骨細胞功能作用；另一方面，Nilsson發現免疫反應亦可抑制BMP的誘導成骨作用【28】。孫磊等【29】的實驗表明，異體骨移植引發的免疫排斥反應與移植骨的骨誘導活性呈負相乾性，免疫反應與骨誘導之間存在著互為負反饋調治的相互作用。【80】

同種異體骨移植免疫排斥反應的表現

新穎的異體骨移植可引起類似肝、腎等實質性器官移植的急性排斥反應，冷凍的庫存異體骨移植則引起慢性排斥反應且較持久。免疫排斥反應的主要表現為異體骨周圍炎症細胞浸潤，再生血管變性閉塞，造成骨誘導和骨傳導作用下降及廣泛的骨吸收，引起骨延遲癒合、不癒合、骨質疏鬆、骨折等。【80】

臨床上減緩同種異體骨移植免疫排斥反應的途徑

為了克服同種異體骨的免疫原性，目前主要通過以下三方面達到目的：①消除同種異體骨的抗原性。Burchardt認為移植骨的抗原性是影響同種異體骨與宿主癒合的重要因素。Heiple的實驗表明同種異體骨與宿主癒合的優劣順序為：凍干骨>冷凍骨>脫鈣骨>冷凍 映射骨>新穎骨>脫蛋白骨。因此，可採用深低溫冷凍法和冰凍乾燥法進一步減弱同種異體骨的抗原性。孫磊、馬東洋等在對新穎異體骨、脫鈣骨基質(DBM)、自消化抗原去除骨(AAA)、骨基質感光材料(BMG)的免疫學研究中發現新穎異體骨反應最強烈，AAA骨的免疫反應最弱，BMG和DBM雖然免疫反應已較著減弱，但在同種異體的移植和同系的移植之間仍然有顯著的差異。這種結果可能是因為異體骨經過連續的化學劑處理，除掉了骨基質內的脂肪、酸溶性蛋白、大分子糖蛋白和磷蛋白後，降低了異體骨的抗原性。②MHC組織配型。Stevenson等【30】的動物實驗研究表明成骨表面積在相容供體較著大於不相容供體，但人的總稱同種異體骨移植組織配型的效驗與動物實驗的結果是不是不異受到關注。Muscolo等【31】報告整體上HLA配型與同種異體骨移植的癒合無明確的相乾性。而且臨床上尚沒有對同種異體骨移植進行配型。③免疫抑制劑的施用。Goldberg和Voggenreiter等【32，33】動物實驗證明它能抑制T淋巴細胞，干擾細胞免疫，增加誘導成骨，促進移植骨癒合。目前免疫抑制劑已廣泛應用於移植骨術後的抗排斥療治，然而由於其較大的副作用，尤其是很多大段骨用於腫瘤切除後植骨，免疫抑制劑有可能促進腫瘤的再次發作和廓張，葯物的配伍、劑量及療程等具體應用還存在爭議。Markus等【34】認為，他克羅姆、霉酚酸莫飛替，潑尼松龍等免疫抑制劑的應用對於手移植後的骨癒合是至關重要的。而Vossen等【35】就通過實驗證實，環保黴素A/霉酚酸莫飛替/強的松三聯療法對於預防異體骨移植後的排異反應是無效的，降低了成骨的質量，並對宿主產生系統毒性，從而得出結論：如許一種免疫抑制療法對於異體骨移植其實不理想。在吻合血管的大段異體骨移植中，若供受者間無血緣瓜葛，以移植前通過組織配型選擇供體為妥，或移植手術後持久應用免疫抑制劑到骨癒合為止，這似乎已成為一種共識。然而有人特意將脛腓骨異體移植模子小鼠的環保黴素A停用8－16周後不雅察，移植骨仍舊保存並險些存活，這表明對於異體骨移植修復較大缺損而言，持久大劑量的免疫抑制療治可能沒有必要【36】。Peter等【37】也證實，只要有移植骨已存活其實不停生長的明確證據，短時間的全身免疫抑制療治似乎更為合理和易於接受。另外，還可以採用多種方法，盡量去除或殺滅在移植骨內的細胞成份，以減弱抗原性，如徹底刮除移植骨的骨髓、骨膜及反復洗滌等處理方法，以進一步減低其免疫原性。【80】

同種異體骨的獲取、制備及保存

同種異體骨的獲取

獲取死亡供體骨組織的操筆者應該首先核實同意捐獻遺體指定部位組織的書面材料。假若有兩個以上單位從同一供體獲取不同的組織或器官，主要獲取單位作為負責單位已得到同意捐贈的證明材料，其它單位獲取捐贈范圍內的組織時應該得到負責獲取單位的同意，並由負責獲取單位登記備案【38】。為保證異體骨安全施用，捐獻者健康情況必須達到如下標准：年齡以20～50歲為宜，無肝炎、結核、慢性感染、性病、腫瘤等病史，其血樣經艾滋病病毒、肝炎病毒、梅毒檢測及血液細菌造就等檢查均為陰性【39】。獲取死亡供體骨組織距離死亡的時間要求在12h內(室溫)或24h(2-10℃之內)。對取材術者和器械、房間、供體體表的消毒均應遵守外科無菌操作原則。如獲取的組織禁絕備接受二次滅菌，對無菌操作的要求應更嚴酷，稱為無菌獲取，房間潔凈度建議達到10萬級。如獲取的組織准備接受二次滅菌，對無菌操作和獲取環境的要求可以適當放寬，稱為非無菌獲取或清潔獲取【38】。

同種異體骨的制備

自70年代末，美國肌肉骨骼組織庫協會曾頒布一份「肌肉骨骼組織庫要領」，目前世界各國險些都按照這一標准選擇供體、儲存標本，有效地排除了潛在的嚴重傳染性疾病等。目前，國內外骨庫的異體骨的滅菌方法主要有化學滅菌和輻照滅菌。國際通用的滅菌安全保證水平為SAL10-6，它表示殘余菌量的最大概率是每100萬件產品中只有1件【38】。

化學滅菌

理想的滅菌溶液必須能殺滅表面和骨間隙中的所有微有生命的物質，但又不影響骨組織的物理和化學性質，並且沒有殘留的毒性事物。乙醇、有機汞化合物、甲醛曾經都被用於異體骨的滅菌，但各有錯誤謬誤。環氧乙烷(EO)是一種烷基化劑，通過使微有生命的物質中的核酸烷基化而滅活酶的活性從而達到滅菌效驗。EO的有效濃度為450～1500mg/L、濕潤程度30%～60%、溫度20～60℃，經過2～5小時的熏蒸可完全殺滅各種細菌、病毒、芽孢。EO對移植骨的有生命的物質學特性有一定的影響，Thoren等【40】研究發現大劑量的EO氣體會降低未脫鈣移植骨的骨傳導作用。Aspenberg等報道EO對脫鈣移植骨的骨誘導作用有劑量依賴瓜葛。但Tshamala等【41】的實驗發現EO氣體消毒對移植骨的骨誘導作用和骨傳導作用沒有較著影響，僅減慢移植骨的吸收速率。同時，因EO具備毒性，對受體周圍組織有一定影響，可能會導致異體骨關節移植失敗。況且其洞穿骨皮質的能力差，因而施用EO消毒移植骨逐漸減少，目前僅推薦顆粒狀骨材料的消毒。

輻照滅菌

輻照滅菌可徹底殺滅骨表面和骨間隙中的所有微有生命的物質，且映射後無毒性事物殘留。目前常用的滅菌射線是γ射線。Buckley等【42】經過平均5年的隨訪發現，用於髖臼重建的異體骨的輻照滅菌是有效的，很可能是由於降低了細菌及病毒疾病的傳播風險。且與非輻照組相比，存活率為87.8％。但輻照滅菌也有副作用，有人經實驗證實，γ射線的映射會較著減弱皮質骨對疲勞性骨折的抵禦能力【43】。然而大量的實踐已證明，15～25kGy的輻照劑量不影響骨的力學特性和骨誘導能力，無較著的臨床危害作用。因此把15～25kGy作為推薦施用劑量。Hamer等【44】的研究預示γ射線對骨的彈性沒有不論什麼影響，但在28kGy標准映射下，骨的強度下降64%。厥後又發現通過調治水分子自由基的產生可以改變γ射線對骨膠原纖維a鏈的破壞，在-78℃冷凍條件下映射能抑制水分子的運動，降低自由基的產生，從而降低骨的脆性和減少骨膠原纖維的破壞。Campbell等【45】研究了γ射線和人的總稱免疫缺陷病毒(HIV病毒)的相乾性，發現89kGy才能完全滅活HIV病毒，這個劑量遠遠跨越目前推薦施用的劑量。因此，臨床取材要嚴酷按照美國肌肉骨骼組織庫協會頒布的「肌肉骨骼組織要領」，去除HIV和肝炎病毒等陽性供體，無菌制備，採用15～25kGy劑量進行輻照滅菌，防止疾病傳播。【89】Burgess等【46】最近又報道了一種對松質骨行預處理後進行超大劑量（50kGy）γ射線映射滅菌的方法，他們的結果表明，經這種方法處理後的松質骨仍然具備與經常規方法處理後者相當的抗壓強度與彈性模量，且經三種不同的哺乳動物細胞試驗證實，這種移植骨不具備細胞毒性。由此可見，如何擬定一個既安全又使映射骨符合有生命的物質力學要求的輻照劑量，仍是值當商榷的。

我國國家標准「醫療保健產品滅菌確認和常規控制要求（GB18280-2000）」對輻照滅菌有具體的規定。骨庫應該在經過國家認可的輻照部門進行輻照滅菌，並得到輻照劑量憑證。施用多大輻照劑量可以達到SAL10-6，取決於滅菌前每件產品上活微有生命的物質的總數，稱為初始污染菌數或有生命的物質負載。根據有生命的物質負載和有關微有生命的物質的輻照敏感性（D10劑量）確定滅菌劑量。國內外推薦施用的25kGy劑量輻照是以執行生產質量管理規范為前提，如能接續降低有生命的物質負載，施用20kGy劑量輻照也能達到SAL10-6。為了獲得輻照滅菌的直不雅憑證，應該在包裝袋上貼附輻照變色標簽。現行的標准規定，輻照滅菌不推薦施用有生命的物質指示劑或無菌試驗，即不必把菌檢作為產品放行的依據【38】。

同種異體骨的保存

對異體骨儲存方法的研究可追溯到1910年，Bauer發現異體骨能在冷卻環境中儲存3周，並能在狗身上移植樂成【47，48】。1911年Tuffer在臨床上哄騙冷卻儲存5天的異體骨移植樂成【49】。第二次世界大戰期間Inclan將骨儲存在含有枸櫞酸的冷血液中，並樂成的將骨組織自體或異體移植於52例患者獲得樂成【50，51】。與此同時，美國馬里蘭國家海軍醫療中心的Bush和Wilson獨創性的發展了低溫異體骨儲存技術，他們將異體骨持久儲存於－80℃時，異體骨酶的活動才完全被抑制【52】，且其力學強度保持不變【53，54】。

骨庫的發展與現狀

1950年，執政鮮戰爭期間，外科醫生面對著大量需要修復、重建的頜面部毀傷的傷員，該中心的GeorgeHyatt始於了世界首個骨庫，他對現代骨庫的貢獻在於將第二次世界大戰期間用來儲存血漿的冷凍乾燥技術應用在了骨的儲存上，首次將供體的用篩子選原則應用於骨庫，以防止因移植導致疾病的傳播，並且使骨庫成為獨立的加工，儲存並發放異體骨的機構【55】。但令人遺憾的是該骨庫於1982年停止了運作。經冷凍乾燥的異體骨能室溫下保存，其有生命的物質力學活性不變，易於輸送和貯存，但冷凍乾燥過程使異體骨的力學強度部分減低【56】。

1976年美國成立了美國組織庫協會。目前歐洲、英聯邦等都有組織庫協會，專門擬定、更新骨科技術標准，以指導骨組織庫的操作在統一的標准下進行，使產品位量和安全性得到保障。由於受到因器官和冷凍保存的新穎骨移植而導致艾滋病傳播事件的影響【56】，美國食物葯品監視管理局（FDA）於1993年12月14日發布了異體組織產品和組織庫的管理條例，規范、監視組織庫的運作，並且禁止未經FDA檢查核對的組織產品進口到美國。到2001年美國食物葯品監視管理局開始對異體骨產品和骨組織庫實行注冊制度。同年，美國組織庫協會發布了7五個質量靠得住的組織庫名單。目前，美國有幾家規模很大的公司，專門從事骨組織產品的研究、加工和銷售，這要得異體骨產品的品種越發富厚、產品來歷越發利便、安全性也越發有保障。

還在二十多年前，美國的一份調查結果預示40％的骨科醫生將異體骨庫骨移植作為一種臨床常規療治手眼，30％的骨科醫生准備在異體骨產品來歷利便時應用【57】。1990年美國同種骨的年用量為35萬件，而到了1999年，就增加到了65萬件【83】。荷蘭的Leiden骨庫於1988年建立，在第一個五年運行期間，該骨庫供骨量每年以30％的速率增長【58】。比利時Sait-Luc骨庫建於1982年，每年向險些所有的歐洲國家提供異體骨產品，用於近3000例的骨關節重建手術。新加坡骨庫於2003年1月通過了ISO9001質量體系認證，截至到2003年6月，已從440位志願者身上取骨440塊，從63具屍體上取骨1055塊，已有854例肌肉骨骼移植手術從此骨庫取骨。並發症的發生率僅為2.2%【59】。

1950年我國的屠開元、朱通伯曾在上海中美億元建立我國第一所骨庫【60】，用硫柳汞浸泡來保存異體骨，但其後未能持續發展。我國對異體骨關節的研究和應用本來與發財國家有較大差距，但近幾年，異體骨的應用價值受到了有關部門的重視，得到了迅速的發展。很多醫院建立了本身的骨庫，並在骨移植基礎理論研究上有很多突出的成績，此中包括西安第四軍醫大學、北京積水潭醫院、八路軍總醫院、上海第二醫科大學附屬第九人民醫院等，並各具特色。這些骨庫和研究室健存本院骨科，與骨移植臨床緊密結合，在同種骨移植的手術療治特別是大段骨移植實踐中取患了較高的樂成率。1988年在IAEA的支持下在太原成立山西組織庫，早期主要從事輻照效應的研究，並在山西省衛生廳支持下把產品推向市場，2001年骨產品獲得國家葯品監視管理局的准產注冊。1995年8月召開了我國首屆異體骨移植與骨庫方面的專題研討會，1999年國家食物與葯品監視管理局正式將異體骨列為第三類植入材料，對異體骨產品實行注冊制度，使異體骨的加工、應用納入了正規的監控之中。【81、82】

4、為什麼說Rb蛋白是G1/S期轉化的負調控因子?

抑癌基因也稱為抗癌基因.抑癌基因是一類抑制細胞過度生長、增殖從而遏制腫瘤形成的基因.對於正常細胞,調控生長的基因（如原癌基因等）和調控抑制生長的基因（如抑癌基因等）的協調表達是調節控制細胞生長的重要分子機制之一.這兩類基因相互制約,維持正負調節信號的相對穩定.當細胞生長到一定程度時,會自動產生反饋抑制,這時抑制性基因高表達,調控生長的基因則不表達或低表達.前已述及,癌基因激活與過量表達與腫瘤的形成有關.同時,抑癌基因的丟失或失活也可能導致腫瘤發生.　抑癌基因也稱為抗癌基因.早在1960s,有人將癌細胞與同種正常成纖維細胞融合,所獲雜種細胞的後代只要保留某些正常親本染色體時就可表現為正常表型,但是隨著染色體的丟失又可重新出現惡變細胞.這一現象表明,正常染色體內可能存在某些抑制腫瘤發生的基因,它們的丟失、突變或失去功能,使激活的癌基因發揮作用而致癌. 抑癌基因的發現是從細胞雜交實驗開始的,當一個腫瘤細胞和一個正常細胞融合為一個雜交細胞,往往不具有腫瘤的表型,甚至由兩種不同腫瘤細胞形成的雜交細胞也非腫瘤型的,只有當這些正常親代細胞失去了某些基因後,才會形成腫瘤的子代細胞.由此人們推測,在正常細胞中可能存在一種腫瘤抑制基因,阻止雜交細胞發生腫瘤,當這種基因缺失或變異時,抑瘤功能喪失,導致腫瘤生成.而在兩種不同腫瘤細胞雜交融合後,由於它們缺失的抑癌基因不同,在形成的雜交體中,各自不齊全的抑癌基因發生交叉互補,所以也不會形成腫瘤. 抑癌基因的產物是抑制細胞增殖,促進細胞分化,和抑制細胞遷移,因此起負調控作用,通常認為抑癌基因的突變是隱性的. 目前定論的抑癌基因有10餘種,必須指出,最初在某種腫瘤中發現的抑癌基因,並不意味其與別的腫瘤無關,恰恰相反,在多種組織來源的腫瘤細胞中往往可檢測出同一抑癌基因的突變、缺失、重排、表達異常等,這正說明抑癌基因的變異構成某些共同的致癌途徑. 抑癌基因的產物主要包括：①轉錄調節因子,如Rb、p53；②負調控轉錄因子,如WT；③周期蛋白依賴性激酶抑制因子（CKI）,如p15、p16、p21；④信號通路的抑制因子,如ras GTP酶活化蛋白（NF-1）,磷脂酶（PTEN）；⑥DNA修復因子,如BRCA1、BRCA2.⑥與發育和幹細胞增殖相關的信號途徑組分,如：APC、Axin等. 編輯本段抑癌基因失活的途徑：①等位基因隱性作用,失活的抑癌基因之等位基因在細胞中起隱性作用,即一個拷貝失活,另一個拷貝仍以野生型存在,細胞呈正常表型.只有當另一個拷貝失活後才導致腫瘤發生,如Rb基因.②抑癌基因的顯性負作用（dominant negative）：抑癌基因突變的拷貝在另一野生型拷貝存在並表達的情況下,仍可使細胞出現惡性表型和癌變,並使野生型拷貝功能失活.這種作用稱為顯性負作用或反顯性作用.如近年來證實突變型p53和APC蛋白分別能與野生型蛋白結合而使其失活,進而轉化細胞.③單倍體不足假說（Haplo-insufficiency）：某些抗癌基因的表達水平十分重要,如果一個拷貝失活,另一個拷貝就可能不足以維持正常的細胞功能,從而導致腫瘤發生.如DCC基因一個拷貝缺失就可能使細胞粘膜附功能明顯降低,進而喪失細胞接觸抑制,使細胞克隆擴展或呈惡性表型. 一些抑癌基因的功能抑癌基因 功能 相關腫瘤Rb 轉錄調節因子 RB、成骨肉瘤、胃癌、SCLC、乳癌、結腸癌p53 轉錄調節因子 星狀細胞瘤、膠質母細胞瘤、結腸癌、乳癌、成骨肉瘤、SCLC、胃癌、磷狀細胞肺癌WT 負調控轉錄因子 WT、橫紋肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝母細胞瘤NF-1 GAP,ras GTP酶激活因子 神經纖維瘤、嗜鉻細胞瘤、雪旺氏細胞瘤、神經纖維瘤DCC基因亦稱結直腸癌缺失基因（deletedincolorectalcarcinoma）,氨基酸順序與神經細胞粘附分子（N-CAM）及其它相關的細胞表面糖蛋白十分相似.該基因失活,可導致細胞的生物學行為,如細胞粘附、接觸性抑制及運動發生重要改變,使細胞朝惡性化方向演變,並容易發生轉移,DCC基因在胃癌中的缺失率為40%~60%左右. p21 CDK抑制因子 前列腺癌p15 CDK4、CDK6抑制因子 成膠質細胞瘤BRCA1 DNA修復因子,與RAD51作用 乳腺癌、卵巢癌BRCA2 DNA修復因子,與RAD51作用 乳腺癌、胰腺癌PTEN 磷酯酶 成膠質細胞瘤APC WNT信號轉導組分 結腸腺瘤性息肉,結/直腸癌APC基因最初是在結腸腺瘤樣息肉（adenomatouspolyposiscoli）病人中發現的,並以此命名.APC基因定位於染色體5q21-22,屬於Wnt信號途徑的負調控因子,APC蛋白可與β-catenin連接,促進β-catenin降解,而β-catenin在細胞內積累後,可進入細胞核,與T細胞因子TCF結合,促進相關基因的表達. 編輯本段作用機理由於抑癌基因的分離鑒定研究晚於原癌基因,目前僅對p53和Rb兩種抑癌基因的作用機制了解比較充分. （一）視網膜母細胞瘤基因（Rb基因）Rb基因是最早發現的腫瘤抑制基因,最初發現於兒童的視網膜母細胞瘤,因此稱為Rb基因.在正常情況下,視網膜細胞含活性Rb基因,控制著成視網膜細胞的生長發育以及視覺細胞的分化,當Rb基因一旦喪失功能或先天性缺失,視網膜細胞則出現異常增殖,肝成視網膜母細胞瘤.Rb基因失活還見於骨肉瘤.小細胞肺癌、乳腺癌等許多腫瘤,說明Rb基因的抑癌作用具有一定的廣泛性. Rb基因比較大,位於人13號染色體q14,含有27個外顯子,轉錄4.7kb的mRNA,編碼蛋白質為P105,定位於核內,有磷酸化和非磷酸化兩種形式,非磷酸化形式稱活性型,能促進細胞分化,抑制細胞增殖.實驗表明,將Rb基因導人成視網膜細胞瘤或成骨肉瘤細胞,結果發現這些惡性細胞的生長受到抑制.有意義的是,Rb蛋白的磷酸化程度與細胞周期密切相關.例如,處於靜止狀態的淋巴細胞僅表達非磷酸化的Rb蛋白,在促有絲分裂劑誘導下,淋巴細胞進人S期,Rb蛋白磷酸化水平增高,而終末分化的單核細胞和粒細胞僅表達高水平的非磷酸化Rb蛋白,即使在生長因子誘導下,Rb蛋白也不發生磷酸化,細胞也不出現分裂.提示細胞生長停止,Rb蛋白處於低磷酸化水平,而處於分裂增殖的腫瘤細胞只含有磷酸化型的Rb蛋白.說明Rb蛋白的磷酸化修飾作用對細胞生長、分化起著重要的調節作用.Rb基因對腫瘤的抑製作用與轉錄因子（E-2F）有關.E-2F是一類激活轉錄作用的活性蛋白,在G0、G1期,低磷酸化型的Rb蛋白與E-2F結合成復合物,使E-2F處於非活化狀態；在S期,Rb蛋白被磷酸化而與E-2F解離,結合狀態的E-2F變成游離狀態,細胞立即進人增殖階段.當Rb基因發生缺失或突變,喪失結合、抑制E-2F的能力,於是細胞增殖活躍,導致腫瘤發生. （二）P53 人類p53基因定位於l7P13,全長16－20kb,含有11個外顯子,轉錄2.8kb的mRNA,編碼蛋白質為P53,是一種核內磷酸化蛋白.P53基因是迄今為止發現的與人類腫瘤相關性最高的基因.過去一直把它當成一種癌基因,直至1989年才知道起癌基因作用的是突變p53,後來證實野生型p53是一種抑癌基因. P53基因表達產物P53蛋白由393個氨基酸殘基構成,在體內以四聚體形式存在,半衰期為20－30分鍾.按照氨基酸序列將P53蛋白分為三個區：（1）核心區,位於P53蛋白分子中心,由102－290位氨基酸殘基組成,在進化上高度保守,在功能上十分重要,包含有結合DNA的特異性氨基酸序列. （2）酸性區,由N端1－80位氨基酸殘基組成,易被蛋白酶水解,半壽期短與此有關.含有一些特殊的磷酸化位點. （3）鹼性區,位於C端,由319－393位氨基酸殘基組成.p53蛋白通過這一片段可形成四聚體.C端可以單獨具備轉化活性,起癌基因作用,且有多個磷酸化位點,為多種蛋白激酶識別. 正常情況下,細胞中P53蛋白含量很低,因其半壽期短,所以很難檢測出來,但在生長增殖的細胞中,可升高5－100倍以上. 野生到P53蛋白在維持細胞正常生長、抑制惡性增殖中起著重要作用,因而被冠以"基因衛士"稱號.P53基因時刻監控著基因的完整性,一旦細胞DNA遭到損害,P53蛋白與基因的DNA相應部位結合,起特殊轉錄因子作用,活化P21基因轉錄,使細胞停滯於G1期；抑制解鏈酶活性；並與復制因子A（replicationfactorA）相互作用參與DNA的復制與修復；如果修復失敗,p53蛋白即啟動程序性死亡過程誘導細胞自殺,阻止有癌變傾向突變細胞的生成,從而防止細胞惡變. 當P53發生突變後,由於空間構象改變影響到轉錄活化功能及P53蛋白的磷酸化過程,這不單失去野生型P53抑制腫瘤增殖的作用,而且突變本身又使該基因具備癌基因功能.突變的P53蛋白與野生型P53蛋白相結合,形成的這種寡聚蛋白不能結合DNA,使得一些癌變基因轉錄失控導致腫瘤發生. 值得提出的,所謂"癌基因"、"抑癌基因"是在癌瘤研究過程中命名的.事實上,細胞的原癌基因和抑癌基因均是細胞的正常基因成分,具有重要的生理功能,除了癌瘤以外,它們在多種疾病過程中也發揮重要作用.

5、腫瘤的發病機制

（一）腫瘤：是機體在各種因素作用下，局部組織的細胞在基因水平上失去了對其生長的正常調控，導致細胞的異常增生而形成的新生物。腫瘤是基因疾病，其生物學基礎是基因的異常。致瘤因素使體細胞基因突變，導致正常基因失常，基因表達紊亂，從而影響細胞的生物學活性與遺傳特性，形成了與正常細胞在形態、代謝與功能上均有所不同的腫瘤細胞。腫瘤的發生是多基因、多步驟突變的結果。不同的基因的突變與不同強度的突變形成了不同的腫瘤。腫瘤的形態異常，是腫瘤病理診斷的依據。

（二）腫瘤的發病機制：人類對腫瘤發病機制的認識經歷一個漫長的過程，從過去單一和物理致癌、化學致癌、病毒致癌、突變致癌學說上升到多步驟、多因素綜合致癌理論。最成功例子來源於美國霍普金斯大學Vogelstein實驗室對結腸癌的研究。他們發現在結腸癌發生過程中所經歷的增生、良性腫瘤、原位癌和浸潤癌多步驟過程中，始終貫穿一系列分子事件變化。發現腺瘤中有Ras基因突變和抑癌基因APC和DCC丟失，在癌中有Ras基因突變以及抑癌基因APC、DCC、P53丟失。結腸腫瘤的發生似乎是由於抑癌基因APC的雜合性丟失而開始的。APC的缺失可以發生於生殖細胞或體細胞，導致逐漸增大的良性腺瘤。在良性腺瘤中常有其中一個細胞發生Ras癌基因突變而導致進一步克隆性發展。隨後發生的抑癌基因DCC和P53缺失促進了良性到惡性發展過程。從腺瘤到癌的演變過程中還伴有DNA損傷修復基因突變以及DNA甲基化狀態的改變，因此，結腸癌變過程是一個多基因參與，多步驟過程。

（三）化學致癌物(chemical carcinogen)：目前認為凡能引起人或動物腫瘤形成的化學物質，稱為化學致癌物。

根據其作用方式分為直接致癌物、間接致癌物、促癌物三大類。1）直接致癌物：是指這類化學物質進入機體後能與體內細胞直接作用，不需代謝就能誘導正常細胞癌變的化學致癌物。這類化學致癌物的致癌力較強、致癌作用快速，常用於體外細胞的惡性轉化研究。如各種致癌性烷化劑、亞硝胺類致癌物等。2）間接致癌物：是指這類化學物質進入體後需經體內微粒體混合功能氧化酶活化，變成化學性質活潑的形式方具有致癌作用的化學致癌物。常見有多環芳烴、芳香胺類、亞硝胺及黃曲毒素等。3）促癌物：以稱腫瘤促進劑，單獨作用於機體內無致癌作用，但能促進其他致癌物誘發腫瘤形成。常見的促癌物有巴豆油、糖精及苯巴比妥。

根據化學致癌物與人類腫瘤的關系以可分為肯定致癌物、可疑致癌物及潛在致癌物。1）肯定致癌物：是指經流行病學調查確定並且臨床醫師和科學工作者都承認對人和動物有致癌作用，其致癌作用具有劑量反應關系的化學致癌物。2）可疑致癌物：具有體外轉化能力，而且接觸時間與發癌率相關，動物致癌實驗陽性，但結果不恆定，此外，這類致癌物缺乏流行病學方面的證據。3）潛在致癌物：一般在動物實驗中可獲得某些陽性結果，但在人群中尚無資料證明對人具有致癌性。

化學致癌物的代謝活化：一般將未經代謝活化、不活潑的間接致癌物稱為前致癌物(precarcinogen)；經過體內代謝轉變為化學性質活潑，壽命極短的致癌物稱為近致癌物(proximate carcinogen)。近致癌物進一步轉變為帶正電荷的親電子物質，稱為終致癌物(ultimate carcinogen)。終致癌物與DNA、RNA、蛋白質等大生物大分子共價結合而導致它們的損傷，從而引起細胞癌變。其中DNA是終致癌物攻擊的主要目標。終致癌物與DNA結合導致DNA的化學修飾，形成致癌物-DNA加合物。在間接致癌物的代謝過程中涉及到一系列的酶類，其中最重要的活化酶是混合功能氧化酶系統。包括細胞色素P450和P448。

（四）物理致癌：電離輻射是最主要的物理性致癌困素，主要包括以短波和高頻為特徵的電磁波的輻射以及電子、質子、中子、a粒子等的輻射。電離輻射對生物靶損傷的機理主要是產生電離，形成自由基。自由基的性質非常活潑，可以破壞正常分子結構而使生物靶受傷。DNA是電離輻射的重要生物靶，尤其是嘧啶鹼基對電離輻射的敏感性較高，腺嘌吟脫氨降解為次黃嘌吟，胞嘧啶脫氨降解為尿嘧啶。電離輻射對DNA的損傷主要是單鏈斷裂及鹼基結構改變。電離輻射引起DNA斷裂，在細胞水平以染色體斷裂形式表現出來，表現為多種染色體畸變方式，如重復、互換、倒位、易位等。染色體畸變的形成直接影響結構基因在基因組內的正常排列，或造成基因片段的丟失或重排，甚至能改變基因的調控機制。癌基因可突變及抑癌基因的失活可能起關鍵作用。

影響輻射致癌因素：器官敏感性、性別、年齡、遺傳敏感性、吸咽、醫療照射方式。

與輻射有關的腫瘤：白血病、乳腺癌、甲狀腺腫瘤、肺癌、骨腫瘤、皮膚癌、多發性骨髓瘤和淋巴瘤。

（五）致瘤病毒：與腫瘤有關的病毒可分為致瘤性DNA病毒和致瘤性RNA病毒兩大類。與動物或人類腫瘤有關的致瘤性DNA病毒有5大類；乳多空病毒類、腺病毒類、皰疹病毒類、乙型肝炎病毒以及痘病毒類。研究證明這些DNA病毒的致瘤性與其所含的病毒癌基因有關。這些癌基因多位於病毒基因組的早復制區，如SV40病毒大T抗原；人乳頭狀瘤病毒E6、E7；腺病毒的E1A、E1B等。這些DNA致瘤病毒的編碼產物可與抑癌基因蛋白結合。

腫瘤病毒是一種生物性致癌因素，其作用特點是1）腫瘤病毒是具有生命的微生物，含有特殊的物質--核酸，可進行復制和遺傳，產生子代病毒，繼續發揮致癌作用。2）腫瘤病毒對動物和人類具有感染性，有些腫瘤病毒對某些細胞有特異的親嗜性，產生不同的疾病並誘發腫瘤；3）腫瘤病毒的核酸可整合到宿主細胞DNA鏈上，通過不同的機制，使細胞發生惡變；4）有些腫瘤病毒基因組中有特殊的核苷酸序列，即病毒癌基因或轉化基因，編碼轉化蛋白，使細胞發生轉化惡變。

乳頭狀瘤病毒：兩個亞型（HPV16、HPV18）與人宮頸癌發病相關，E6和E7是HPV的癌基因，其蛋白產物可以與P53結合，與Rb結合，從而導致這兩種重要的抑癌基因蛋白產物失活或隆解。乙型肝炎病毒：與人類原發性肝細胞癌的發生有密切關系，HBX是HBV的癌基因，在轉基因鼠中可誘發腫瘤。在原發性腫癌中P53突變率很高，HBV感染以及暴露於黃麴黴素被認為是原發性肝癌發病主要原因。EB病毒：與四種不同類型的人癌發病有關；Burkitt淋巴瘤（BL）、鼻咽癌（NPC）、HIV感染導致免疫抑制個體的B細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤。人類T細胞白血病病毒（HTLV）：與人類T細胞白血病有關。

（六）腫瘤發病的學說

1）兩次突變假說：以視網膜母細胞瘤為代表，該假說認為遺傳型的腫瘤第一次突變發生在於生殖細胞，第二次突變發生於體細胞，因此解釋了遺傳型腫瘤發病年齡早，腫瘤表現為多發性和雙側性。散發性腫瘤的兩次突變均發生於體細胞，故腫瘤發病遲，並且多是單發或單側的。

2）癌變的二階段學說：第一個為特異性的激發階段，由使用一次小劑量的致癌物所引起，使正常細胞轉變為潛伏性癌細胞。第二個為比較非特異的促進階段，由促癌物促成，使潛伏性的癌細胞進一步發展成為腫瘤。

3）腫瘤發生的過程：<1>激發階段：是正常細胞經致癌物作用後轉變為潛伏性瘤細胞的過程。激發過程比較短暫，一般是不可逆的。激發過程具有誘變性質，即激發事件涉及到遺傳突變。一般認為是細胞在增殖分裂過程中，基因受致癌因素作用發生突變，而這種突變以經細胞增殖分裂被固定，並能傳代。<2>促進階段：是潛伏性癌細胞經促癌物作用後轉變成癌細胞的過程。促進階段的初期具有可逆性，而後期是不可逆的。促癌物本身不具有誘變性，促癌過程是被激發細胞進一步增殖，逐步形成克隆的選擇過程。其特點是單獨作用無效，必須在激發之後間隔數周給予，才能使腫瘤出現加速生長。促進作用有可逆性，有劑量效應關系及閾劑量，故認為是腫瘤形成過程中較易受預的階段，也是最容易取得干預防成效的階段。

4）演變階段：指腫瘤形成過程中，在促進階段之中或之後，細胞表現出不可逆的基因組合，在形態或生物行為方面逐漸表現出腫瘤的特徵，如生長加速、具有侵襲性和轉移能力，以及生化、免疫性能改變等。演變可能涉及遺傳物質的重大改變，如染色體的結構變異丟失、易位或嵌入。

6、APC的一些抑癌基因的功能

抑癌基因 功能 相關腫瘤 Rb 轉錄調節因子 RB、成骨肉瘤、胃癌、SCLC、乳癌、結腸癌 p53 轉錄調節因子 星狀細胞瘤、膠質母細胞瘤、結腸癌、乳癌、成骨肉瘤、SCLC、胃癌、磷狀細胞肺癌 WT 負調控轉錄因子 WT、橫紋肌肉瘤、肺癌、膀胱癌、乳癌、肝母細胞瘤 NF-1 GAP，ras GTP酶激活因子 神經纖維瘤、嗜鉻細胞瘤、雪旺氏細胞瘤、神經纖維瘤 DCC 細胞粘附分子 直腸癌、胃癌 p21 CDK抑制因子 前列腺癌 p15 CDK4、CDK6抑制因子 成膠質細胞瘤 BRCA1 DNA修復因子，與RAD51作用 乳腺癌、卵巢癌 BRCA2 DNA修復因子，與RAD51作用 乳腺癌、胰腺癌 PTEN 磷酯酶 成膠質細胞瘤 APC WNT信號轉導組分 結腸腺瘤性息肉，結/直腸癌

7、簡述APC與Th細胞的相互作用

巨噬細胞與TH細胞之間的相互作用佚名分享
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TH細胞必須由靜止狀態的TH轉變活化為TH才能輔助B細胞產生抗體。關於TH細胞活化的機制，根據現有實驗資料提出一個雙信號假說。
近年的實驗證明在抗原呈遞細胞（APC）表面至少有二種分子與TH細胞的活化相關。一種是抗原呈遞分子，它是由MHC分子組成，它可與外源性或內源性抗原肽片段結合，然後運送至細胞表面並呈遞給T細胞，通過TCR/CE3刺激產生第1活化信號。另一種分子即所謂協同刺激分子（costimulating
molecules,CM），它是由一組粘附分子組成，它不僅能促進APC與T細胞的直接接觸，而且也具有誘導信號傳遞的功能。這組分子可與T細胞上的協同刺激分子受體（costimulatory
molecules
recptor,CMR）結合，刺激其產生協同激信號，即所謂第2信號。
圖11-2　T細胞活化主要協同刺激分子（CM）及其受體分子（CMR）的組成和作用示意圖
T細胞上的CMR或稱為輔助分子（accessory
molecules）也是由一組粘附分子組成（表11-7）。對CMR及其配體的分子結構與功能及信號傳導途徑有待深入研究，但對其中的CD28分子和CTLA-4分子及其配體B7/BB1分子被認為是產生協同刺激信號的主要分子（圖11-2）。
在這二種信號的作用下，才能使T細胞活化並合成和分泌IL-2和表達IL-2R，最終導致細胞分裂和克隆擴增。如無第2信號存在則T細胞不被活化也不引起克隆擴增，處於克隆不應答狀態（clonol
aneergy）(圖11-3)。
圖11-3　協同刺激信號與T細胞活化狀態
表11－7　T細胞表面主要輔助分子
名稱
化學性質
基因族
細胞分子
配體分子（APC）
功能
粘附分子
信號傳導
CD2（LFA-2）
55kD單體
Ig
成熟T細胞
胸腺細胞
CD58（LFA-3）
+
+
CD4
55kD單體
Ig
CD4+T細胞
MHCⅡ分子
+
+
CD8
78kD單體
Ig
CD8+T細胞
MHCⅡ分子
+
+
CD11a/CD18
(LFA-1)
180/95kD雙體
粘合素
骨髓衍生細胞
CD54（ICAM-1）
？
+
CD28
90kD同二聚體
　
CD4+
CD8+T（50%）
B7/BB1
+
+
CDw49/CD29
(VLA-4、5、6)
異二聚體
粘合素
白細胞
其它細胞
細胞外基質VCAM-1
+
+
gP39(CD40L)
　
CD4+T細胞
CD40
　
　
阻斷或給予第2信號，可以人為調節免疫應答使之增強或或抑制，對免疫治療提供了新的手段。如阻斷第2信號的產生可使T細胞處於免疫耐受狀態，降低機體的免疫應答，這對防止移植排斥的發生和對超敏性疾病以及自身免疫性疾病的治療是有利的。如將B7基因導入一定的腫瘤細胞則可增強機體的抗腫瘤免疫應答，目前這方面的實驗研究已有較多的報道（圖11-4）。
圖11-4　協同刺激信號與免疫應答調節

8、胃息肉，結腸直腸息肉會傳染嗎

你好，胃息肉和結腸息肉正常情況下不會傳染，但如果是家族遺傳性的就會隨著也有，
家族性腺瘤性息肉病是以位於5q21位點的APC基因胚系突變為特徵的常染色體顯性遺傳病。主要病理變化是大腸內廣泛出現數十到數百個大小不一的息肉，嚴重者從口腔一直到直腸肛管均可發生息肉，息肉數量可達數千個。
患者在出生時並無結、直腸息肉。多數在15歲前後出現息肉，初起時息肉為數不多，隨著年齡增長而增多。
家族性腺瘤性息肉病發生癌變年齡比普通的結腸直腸癌早。若未予治療，幾乎每一病例都將發生大腸癌，並且很多患者會出現胃息肉和十二指腸息肉、硬纖維瘤、甲狀腺和腦部腫瘤、骨瘤、先天性視網膜色素上皮肥厚、多生牙和皮樣囊腫。

9、頭疼的問題

頭痛是臨床上常見的症狀之一，原因繁多，其中有些是嚴重的致命疾患，但病因診斷常引起困難。茲著重介紹頭痛的診斷問題，包括對診斷必需的基本知識和思考方法；其次再對治療原則和常見頭痛的治療作些介紹。
病證名。凡整個頭部以及頭的前、後、偏側部疼痛，總稱疼痛。凡外感六淫，內傷臟腑，導致陽氣阻塞，濁邪上鋸，肝陽上亢，精髓氣血虧損，經絡運行失常者，均能發生頭痛。按病因分，頭痛有外感、內傷之別。外感頭痛，有感冒風寒、風熱、風濕、傷暑，火邪致痛及傷寒頭痛等。內傷頭痛，有氣虛、血虛、陽虛、陰虛、肝陽、傷食、瘀血致痛等。從經絡分，有三陽頭痛（太陽頭痛、陽明頭痛、少陽頭痛）、三陰頭痛（太陰頭痛、少陰頭痛、厥陰頭痛）等。按病情輕重、病程長短、發作規律及疼痛部位分，有真頭痛、頭風、偏頭痛、雷頭痛、腦風、巔頂痛、久頭痛等。詳見各條。
頭痛的診斷問題
解決頭痛診斷的關鍵在於：①對頭痛的發病機理有所了解；②對常見的頭痛原因及其症狀特點有一個系統的概括的認識；③重視並掌握一套問診技巧；④有目的、有重點的進行檢查。
發病機理
頭痛是因頭頸部痛覺末梢感受器受到刺激產生異常的神經沖動傳達到腦部所致。顱外組織除顱骨本身外，自骨膜直至五官、口腔均對疼痛敏感；顱內組織只有靜脈竇及其迴流靜脈、顱底硬腦以及腦底動脈對疼痛敏感，腦部其餘組織均對痛覺不敏感。顱內痛覺經第Ⅴ、Ⅳ、Ⅹ對腦神經和第2～3對頸神經傳導，顱外痛覺除上述神經外，尚可經交感神經傳導。
產生頭痛的主要機理有：①顱內外動脈的擴張（血管性頭痛）；②顱內痛覺敏感組織被牽引或移位（牽引性頭痛）；③顱內外感覺敏感組織發生炎症（例如腦膜刺激性頭痛）；④顱外肌肉的收縮（緊張性或肌收縮性頭痛）；⑤傳導痛覺的顱神經和頸神經直接受損或發生炎症（神經炎性頭痛）；⑥五官病變疼痛的擴散（牽涉性頭痛）等。在發生上述頭痛過程中有致痛的神經介質參與，如P物質、神經激肽A、5羥色胺（5-HT）、降鈣素基因相關肽（CGRP）、血管活性腸肽（VIP）和前列腺素（PGE）等。此外，精神因素也可引起頭痛，可能與疼痛耐受閾值的降低有關。與任何疼痛一樣，疼痛的嚴重程度也因人而異，同一病人的頭痛也可因當時的身體和精神狀況不同而有所不同。此外，一些疾病中的頭痛，其產生機理也常非單一因素引起。如：高血壓性頭痛既有與血壓直接有關的血管性頭痛，也有與情緒緊張有關的肌收縮性頭痛，而血壓恢復正常後，後者並能得到緩解。了解這些對頭痛的防治有重要意義。
常見病因的症狀特點
為了便於臨床系統的思考，可將常見頭痛的原因歸納為下列四類：
一、顱內病變引起的頭痛
疼痛多較劇烈，多為深部的脹痛、炸裂樣痛，常不同程度地伴有嘔吐、神經系統損害體征、抽搐、意識障礙、精神異常以至生命體征的改變。
（一）腦膜腦炎：屬腦膜刺激性頭痛，頸項部也多疼痛，有腦膜刺激征。起病多較急驟，並有發熱和腦脊液的陽性所見。
（二）腦血管病：
1．出血性腦血管病：腦出血多有劇烈頭痛，但不以頭痛就診。以頭痛為主訴者為蛛網膜下腔出血，常因無偏癱等神經系統局限體征，而被漏診。本病多在用力或情緒激動後突發劇烈頭痛、嘔吐、也具有腦膜刺激性頭痛特點。病因多為先天性動脈瘤、動靜脈畸形和腦動脈硬化。血性陳舊出血性腦脊液可以確診。
2．缺血性腦血管病：腦血栓一般甚少頭痛，但椎一基底動脈短暫缺血發作性頭痛並不少見，以下諸占可作為診斷依據：①頭痛可因頭位轉動或直立位時誘發。②頭痛前後或同時多伴有其他腦干短暫性缺血症狀，以眩暈最多見，其他可有閃輝暗點、黑朦、復視、口面麻木、耳內疼痛、視物變形等。③可有輕微的腦干損害體征，如眼球震顫（患者頭後仰轉頸，使一側椎動脈受壓後更易出現）、一側角膜反射或（和）咽反射的遲鈍或消失、平衡障礙或陽性病理反射等。④有明確病因，如腦動脈硬化、糖尿病、冠心病以及頸椎的增生、外傷或畸形等。⑤腦血流圖（頭後仰轉頸後波幅下降達30%以上）、顱外段椎動脈多普勒超聲檢查（管徑狹窄或/和血流量降低）、眼震電圖（轉頸後出現眼震）等實驗室檢查陽性。
缺血性腦血管病產生頭痛的機制，可能因顱內供血不足，顱外血管代償性擴張所致，因此，也具有血管性頭痛特點。
3．腦動脈硬化：系因腦部缺氧引起。頭痛多伴神經衰弱表現，有高血壓者則有高血壓頭痛特點，並有輕微神經系統損害體征，眼底和心臟等有動脈硬化徵象和血脂增高等。
4．高血壓腦病：高血壓患者如血壓驟升而致腦部小動脈痙攣發生急性腦水腫時，可因急性顱內壓增高而產生劇烈頭痛，眼底可見視網膜動脈痙攣、出血、滲出等。多見於尿毒症和子癇等。
（三）顱內腫物及顱內壓增高：包括腦瘤、腦膿腫、顱內血腫、囊腫（蛛網膜炎）、腦寄生蟲等。一方面，腫物本身對顱內疼痛敏感組織的壓迫、推移、可引起局部及鄰近部位的頭痛（牽引性頭痛），如垂體瘤可產生雙顳或眼球後脹痛，頭痛呈進行性加重，並有神經系統局限體征；另一方面，80%的腫物患者有顱內壓增高，全頭部呈現脹痛、炸裂痛，緩慢發生者早期僅在晨起後發生（因平卧一夜後腦靜脈鬱血，顱內壓更加增高），以後逐漸為持續性痛，在咳嗽、用力後因顱壓突增，頭痛加重，並有嘔吐、視乳頭水腫、視網膜出血、精神症狀、癲癇等。詳見第五節。
（四）低顱壓綜合征：多發生於腰椎穿刺、顱腦損傷、手術或腦膜腦炎等之後以及嚴重脫水等情況下，側卧位腰穿腦脊液壓力在0.59-0.78kPa（70-80mm水柱）以下，或完全不能流出。起坐後突發劇烈頭痛，常伴惡心、嘔吐、系因此時顱內壓進一步下降，顱內疼痛敏感組織失去了腦脊液的托持而受到牽拉所致，故也屬於牽引性頭痛。平卧後頭痛即迅速緩解。偶或有徐脈和血壓升高。
（五）癲癇性頭痛：多見於青少年及兒童、頭痛呈劇烈搏動性痛或炸裂痛，發作和終止均較突然，為時數秒至數十分鍾，偶可長達一天，發作頻率不等。可伴有惡心、嘔吐、眩暈、流涕、流淚、腹痛、意識障礙或恐怖不安等。腦電圖檢查特別在發作進常有癲癇波形，也可有其他類型的癲癇發作史、癲癇家族史和有關的病因史，服用抗癲癇葯物可控制發作。可能系各種疾病導致間腦部位異常放電所致。
（六）顱腦損傷後頭痛：顱腦損傷早期頭痛與軟組織損傷、腦水腫、顱內出血、血腫、感染等有關。後期的頭痛相當多見，大多為衰弱表現，稱為「外傷性神經症」或「腦外傷後綜合症」。但很大一部分患者或並發或單獨尚有其他頭痛表現，機制也十分復雜。常見的有血管性頭痛（包括各種類型的偏頭痛類血管性頭痛）、肌收縮頭痛、顱表神經痛以及頭皮疤痕引起的頭痛等。系與局部血管、血管運動中樞、頭皮、頸肌、頸神經根或頭頸部各個神經分枝受損有關，有的則和並發的頸椎損傷所致的椎動脈短暫缺血等因素有關。少數頭痛為外傷晚期並發症引起，如顱內血腫、外傷性腦蛛網膜炎、低顱壓綜合征、自發性氣腦、癲癇性頭痛以及晚發性腦膿腫、腦膜炎等。故應詳細詢問病史並作有關檢查，明確頭痛的性質和類型，不宜不加分析籠統地診斷為腦外傷後遺症。
二、顱外頭頸部病變引起的頭痛
（一）最重要和常見的為血管性頭痛：呈現與脈搏一致的搏動性痛或脹痛。低頭、受熱、用力、咳嗽等均可使頭痛加重。檢查可見顳動脈隆起，搏動增強，壓迫後頭痛可減輕。可分為兩類：
1．偏頭痛類：均呈急性復發性發作，並伴有一些特異症狀。
（1）偏頭痛：常在青春期發病，部分患者有家族史，多因勞累、情緒因素、經期等誘發。典型者（眼型偏頭痛）頭痛發作前先有眼部先兆，如閃輝、黑朦、霧視、偏盲等，也可有面、舌、肢體麻木等，與顱內血管痙攣有關。約10-20分鍾後，繼以顱外血管擴張，出現一側或雙側劇烈搏動性痛或脹痛，多伴有面色蒼白、肢冷、嗜睡等，並可有情緒和行為等改變；頭痛至高峰後惡心、嘔吐、持續數小時至一天恢復。發作頻率不等。無上述先兆者稱「普通型偏頭痛」。較為常見，發作長者可達數日。少數頭痛反復發作後出現一過性動眼神經麻痹者稱「眼肌麻痹型偏頭痛」，但發病久後眼肌麻痹不再恢復。本病發病機制復雜，近年傾向於認為，誘發因素作用於中樞神經後，經單胺能通路產生神經遞質變化，繼之激活血小板引起5-HT和血栓素A2（TX A2）的釋放和耗竭，相繼產生顱內外血管的收縮及擴張，擴張管壁由於吸附5-HT產生血管過敏，加之組織胺、緩激肽等參與，發生頭痛及其神經性血管性反應。
（2）叢集性頭痛：成年男性多見，發作時顱內外血管均有擴張，搏動性劇痛以一側眶上眶周為主，伴有頭痛側流涕、鼻阻、顏面充血等，持續約半小時至2小時緩解，常在每天同一時間以同一形式多次發作，夜間也可發生。發作持續數周至2-3個月後，逐漸減少，減輕而停止。但間隔數周或數年後再次出現類似的叢集樣發作。病因也未完全明了，有的可能和過敏反應、外傷、蝶齶神經節或岩大淺神經病變有關。
（3）頸性偏頭痛：與頸椎外傷或增生有關。症狀類似偏頭痛，但頭痛同時伴有椎動脈痙攣產生的腦幹缺血症狀，如眩暈、耳內疼痛、咽部異物感、吞咽發音障礙等，以及頭痛側上肢的麻木、疼痛、無力等頸胸神經根刺激症狀。隨頭痛恢復，上述症狀也均消失。間歇期可有頸部活動受限、頸肌壓痛和頸胸神經根損害的一些體征，有的遺有輕度持續性頭痛。
2．非偏頭痛類：無明顯的發作性和特異的伴發症狀。多為全身性疾患使顱內外血管擴張引起，如感染、中毒、高熱、高血壓、各種缺氧狀態（腦供血不足、心肺功能不全、貧血、高原反應）以及低血糖等。恆有原發病症象可資診斷。此外，尚有顳動脈炎，多見於中老年男性，部分與膠元病有關。病初，牙齦、枕頸部痛，隨後顳側搏動性劇痛，顳動脈變硬、壓痛、屈曲並呈結節狀，局部皮膚出現紅腫、紅斑，並有消瘦、發熱、白細胞和血沉增快等全身症狀。病變累及眼動脈和顱內動脈時，可出現視力障礙和其他神經精神症狀。本病有的可自愈，但仍應及早使用激素治療。
（二）頭頸部神經炎性頭痛：枕大神經、眶上神經和耳顳神經等，均可因受寒、感染或外傷引起頭部神經的神經痛。三叉神經第一支也可因感染、受寒等，引起前頭部持續性或伴發短暫加劇的發作痛，稱三叉神經炎或症狀性三叉神經痛。均詳見第五章第一節。
（三）頭頸部皮膚、肌肉、顱骨病變引起的頭痛：
1．頭皮的急性感染、癤腫、顱骨腫瘤均可引起局部頭痛。原發病灶明顯，診斷不難。
2．緊張性頭痛（肌收縮性頭痛）：相當多見。系因頭頸部肌肉持續收縮所致，多為前頭部、枕頸部或全頭部持續性鈍痛。病因大多為精神緊張或焦慮所致，也可繼發於血管性頭痛或五官病變的頭痛，有時為頭頸部肌炎、頸肌勞損或頸椎病所致。
（四）五官及口腔病變引起的頭痛：頭痛是由原病灶部位的疼痛擴散而來，屬「牽涉性頭痛」。有明顯的原發病徵象。當徵象不顯時，如輕度屈光不正、慢性青光眼等，則易漏診。
1．鼻部病變：
（1）副鼻竇炎：頭痛恆伴有鼻阻、流涕和局部壓痛。除蝶竇炎頭痛可在頭內深部或球後外，其他多以病竇部位為主。頭痛程度常和副鼻竇引流情況有關，故前額竇炎頭痛多以晨起為重，久立後逐漸減輕，而上凳竇炎則反之。鼻中隔偏曲可因損及鼻甲，產生類似上頜竇為的頭痛。
（2）鼻咽腔癌腫：典型者除頭痛外，有鼻衄、膿涕、多發性顱神經麻痹（因填塞耳咽管，耳聾系傳導性！）和頸部淋巴結轉移。鼻咽腔活檢可確診。少數症狀可不典型，應多次作鼻咽腔活檢以求早期確診。
2．眼部病變：
（1）屈光不正（遠視、散光、老視）及眼肌平衡失調：頭痛多為鈍痛，可伴眼痛眼脹，閱讀後加重，並可有閱讀錯行或成雙行現象，久後可有神經衰弱表現。
（2）青光眼：疼痛以患眼為主擴及病側前額，急性者常伴有嘔吐、視力減退、角膜水腫、混濁等；慢性者有視乳頭生理凹陷擴大等。測量眼壓可明確診斷。
（3）眼部急性感染：也常引起劇烈頭痛，但局部徵象明顯，不易漏診。
3．耳部病變：急性中耳炎、乳突炎可有嚴重耳痛並擴及一側頭痛，多呈搏動性。
4．口腔病變：牙痛有時可擴及病側面部疼痛。顳頜關節痛常自局部擴及一側頭痛，咬合時關節疼痛，並有局部壓痛。
三、頭頸部以外軀體疾患引起的頭痛
發生頭痛的機制及其原因大致可分為三類：①非偏頭痛類血管性頭痛：病在見前。②牽引性頭痛：見於心功不全、肺氣腫等，因顱內靜脈鬱血，引起輕度腦腫脹所致。③神經衰弱性頭痛（神經衰弱綜合征）：多見於慢性感染（結核、肝炎、小兒腸寄生蟲病等）和內分泌代謝疾患（甲亢、更年期等）。
四、神經官能症及精神病引起的頭痛
臨床上最常見的頭痛原因是神經衰弱，但必須在排除上述各種器質性疾病並有明確的神經衰弱表現時，方能診斷。頭痛可能與對疼痛的耐受閾降低有關，但有患者因血管功能失調或精神緊張，頭痛具有血管性頭痛或肌收縮性頭痛的特點。焦慮症頭痛多伴有明顯的焦慮不安表現。抑鬱患者也常有頭痛，抑鬱症狀反被忽略，應高度警惕。癔症的頭痛多部位不定，性質多變，且有其他癔病表現，如發病的情緒因素以及軀體的其他種種不適等。有時也可出現急性頭痛發作，症狀誇張，常號哭、翻滾、呼叫，除有零亂的感覺障礙和雙側腱反射亢進外，體檢及神經系統無其他異常。當詢問病史及查體以吸引其注意力後，頭痛可明顯減輕，暗示治療可迅速痊癒。重性精神病中也可有頭痛，但很少以頭痛為主訴就診。
問診技巧
病史詢問是診斷不可缺少的手段，在頭痛診斷中尤為重要。有些頭痛如偏頭痛、叢集性頭痛、癲癇性頭痛和癔病性頭痛等，完全依賴病史即可作出診斷，而且查體可無異常。因此，掌握好問診技巧，十分重要。
一、首先，應著重了解頭痛本身的特點：如頭痛的起因、病程、發生的時間、部位、性質、程度以及加重和減輕的原因等，這樣可對病因提供某些線索或診斷的方向。如表淺的針刺樣銳痛多系顱表神經痛，一側的搏動性痛或脹痛系血管性痛，而頸枕部、額頂部等處的緊縮痛、困痛則系肌收縮性頭痛等。其中，弄清頭痛究竟是發作性的（有完全不痛的間歇期）還是持續性的（可有時輕有時重）尤為重要，因為一旦明確為發作性頭痛，如果同時再了解發作的誘因，可以大大縮小探索病因的范圍，盡快找出診斷的方向。如：①因頭位、體位改變誘發的發作性頭痛：可有低顱壓綜合症、短暫性腦缺血發作、頸性偏頭痛、低血壓、顱內腫物特別是腦室系統腫物等。②晨起或夜間有頭痛發作者：可有高血壓（久卧後腦部血管擴張）、早期顱內壓增高（久卧後靜脈迴流欠佳）、心機能不全（同前）和前額竇炎（平卧後引流不佳）、癲癇等。③和情緒、勞累等有關或誘因不明者：可有偏頭痛、叢集性頭痛、癲癇、癔病等。④受寒或受傷後短暫的銳痛發作：多為神經痛。
二、其次，要了解與頭痛同時伴發的症狀，也即各種原發病的應有症狀：
當患者自述症狀時，資料往往不全，則可從以下三方面了解伴發症狀：
1．根據初步問診中提示的線索，考慮有那幾種疾病的可能，著重對這些疾病的應有症狀逐一進行了解。如對頭痛伴有嘔吐者，自應了解有無顱內病變，偏頭痛、青光眼、癲癇、叢集性頭痛等應有的症狀。
2．如初步問診不能提示明確線索，則不妨根據「顱內-頭頸部-全身-神經官能症」的次序，對以上各組疾病的常見症狀依次加以了解，如有無惡心嘔吐、意識障礙、神經系統症狀（肢體無力、麻木、抽搐、視力障礙等）、五官症狀（流淚、鼻阻、流涕等）以及發熱、軀體症狀等，以免遺漏早期的嚴重病變。
3．如病人一般情況較好，病程又較長，則不妨從最常見的神經衰弱或癔病方面加以了解。當證實確系神經衰弱後，仍應排除顱腦外傷，更年期和其他軀體慢性疾患引起的「神經衰弱綜合征」。
三、對非初次發病者：還應詢問既往的診斷、治療和療效，以供參考。
檢查要點
檢查要突出重點，即根據問診材料考慮到最大可能的某種或某幾種疾病後，首先加以檢查，以求盡快肯定或否定某些診斷。例如頭痛而有嘔吐的患者，一旦病史不符偏頭痛、青光眼、癲癇、胃腸道病變等時，應即考慮到顱內病變，要盡快進行一系列神經系統和有關的實驗室檢查，直至澄清診斷為止。
在明確頭痛病因後，有時還需要進一步的檢查，這是由於：①頭痛原因可能不止一個，如偏頭痛患者易患高血壓；腦外傷後頭痛除神經衰弱表現外，還可合並有其他類型的甚至顱內並發症的頭痛。②一種頭痛的病因可繼發另一種病因的頭痛。如副鼻竇炎可誘發眶上神經痛，中耳炎可繼發顱內膿腫等。在臨床中均應提高警惕。
治療
首先，在於積極予防和治療各種原發病。對症治療則可使用除嗎啡類以外的止痛葯物，如各種解熱止痛劑，可根據病情頓服或短期2-3次/d服用，嚴重者可少量服用可待因、顱痛定或二氫埃托啡等。可酌情加用各種鎮靜劑或安定劑，對焦慮煩躁者尤宜。有抑鬱表現者，加用抗抑鬱劑。以上均可參考精神病學講義。在治療上，也可針對頭痛發生的機理進行，例如：①糾正顱內壓：如顱內壓高者給以脫水、利尿劑；低顱壓者，靜脈給以低滲液等。②收縮擴張的血管：如偏頭痛發作時，及早使用麥角制劑。對非偏頭痛類血管性頭痛，則常用含有咖啡因的復方解熱止痛葯，如APC、索米通、米格來寧等以改善血管張力。③鬆弛收縮的肌肉：適用於肌收縮性頭痛，如按摩、熱療、痛點奴佛卡因封閉等，或服用弱效安定劑如安定、安寧等，既有助鬆弛肌肉，也有助於解除精神緊張。④封閉罹患的顱表神經：用於顱表神經痛。⑤「更新」病變的腦脊液：如蛛網膜下腔出血後的劇烈頭痛，可在病情平穩後顱壓不高的情況下，酌情放出血性腦脊液5～10ml，或再注入等量氧氣，以促使腦脊液的吸收「更新」，常可使頭痛迅速緩解。此法也適用於漿液性腦膜炎的頭痛。