骨質疏鬆血清標記物

1、生物標記物的代謝標記物

通過測定尿中吡啶諾林(pyridinoline，PYD)及I型膠原N尾端交聯肽(NTX-I)和C尾端交聯肽(CTX-I)水平可反映骨I型膠原的代謝。研究發現OA患者中PYD水平明顯升高，進展期OA患者尿中CTX-I水平明顯高於對照組。血清降鈣素作為一種反映骨合成的標記物在OA患者的研究中表現出不一致的結果。
利用現有的骨代謝標記物反映OA病情欠滿意。更多學者致力於挖掘更具特異性、敏感性的反映軟骨和滑膜代謝的標記物。 盡管目前研究的大部分標記物水平(CTX-Ⅱ，COMP，PYD等)在大部OA個體中明顯升高，但在一定比率患者中卻表現出正常水平。這提示這些標記物單獨作為OA診斷工具仍不具備足夠敏感性。在無髖OA影像學特徵性表現的患者中，血COMP的升高已被觀察到與髖部相關症狀(疼痛，僵直)有關聯，但在膝OA患者中無此發現。COMP和NTX-I被發現與老年女性OA患者影像學進展有一定相關，在影像學表現超過4年的絕經後膝OA女性患者中，COMP和NTX-I水平升高。研究發現在伴有膝部創傷的患者中，在X線尚無表現但已有關節鏡下發現的軟骨退化的早期階段，滑液中PIICP水平即有升高，Chevalier發現滑液中CTX-Ⅱ水平在影像學無表現的OA早期階段即有升高，且其水平較對照組升高達三倍之多。
總之，盡管一些標記物可能在OA早期階段即明顯升高，但這些標記物因缺乏足夠敏感性，特異性尚不能被單獨用於個體OA患者的診斷。 疾病嚴重度標記物(burden ofdiseasemarkers)主要評估OA的嚴重程度或累及范圍，特別是某一時間點的疾病情況。在一項71例女性OA患者的研究中發現，全身多發性OA患者中CRP，PYD，YKL-40，MMP-3和nMP-1水平相對於僅罹患膝OA患者明顯升高。Elliott在一項包含多人種樣本病例的大型研究中發現白色人種HA水平相對黑種人明顯升高，男性高於女性。另一項含291例白人膝OA患者的研究發現：血COMP水平隨著患者K-L(Kellgren-Lawrence grades)評分增加而顯著升高。Garnero在324例絕經後婦女中研究發現，不同部位OA患者尿中CTX-Ⅱ水平也不相同，提示可以此鑒別不同部位的OA。
用於評估疾病嚴重程度的標記物與那些用於診斷的標記物參數相似，因此多數同時隸屬於以上兩類標記物。由於OA常存在於1個以上部位且常伴有各部位症狀不同程度的疊加，因此，疾病嚴重度標記物目前僅應用於臨床研究，尚不能在個體患者中僅憑一種標記物精確地反映疾病嚴重程度。 研究發現相對非進展期或控制期患者，進展期OA患者CTX-I及血清降鈣素水平較高，然而另外一些研究得出相反的結果。這可能由於：骨代謝標記物不僅反映出OA引起的軟骨下骨異常，同時也反映全身骨骼代謝情況，因此易受年齡、絕經、骨質疏鬆及其他骨骼系統疾病影響。
在一項172例4年以上病程原發性膝OA患者中研究發現，進展期患者滑液中Ⅱ型膠原代謝產物PIICP水平較非進展期患者明顯升高。鹿特丹研究中心隨訪1 235例膝和（或）髖OA患者6.6年發現CTX-Ⅱ和HELlX-Ⅱ水平的升高與膝和髖OA的患病率和病情進展密切相關。在另一項含333例髖OA患者的研究中發現，CTX-II和HA處於高水平狀態的患者伴有影像學上病情的迅速進展表現。Deberg[9]研究發現膝OA患者尿Coll2-l和Coll2-l NO2高水平狀態超過1年可預測以後3年間關節間隙狹窄程度的變化。Pavelka隨訪89例膝OA患者2年發現，HA高基礎水平狀態與OA影像學上迅速進展相關。Sharif對115例膝OA患者隨訪5年發現，進展期患者COMP基礎水平明顯高於非進展期患者。Garnero隨訪75例膝OA患者1年發現，低PIIANP水平和高CTX-Ⅱ水平患者相比對照組膝關節損害速度加快8倍。在一項230例膝OA患者的研究中發現，通過測定Ⅱ型膠原代謝產物(C2C，PIICP，C1，2C，PIICP)基礎水平可預測18個月間OA影像學進展。
由於在OA患者，關節損傷包含骨、軟骨、滑膜，因此使用數種標記物的組合預測疾病預後十分必要。 BRISK研究中心在一項為期1年含186例輕至中度OA患者的前瞻性研究中發現，選用二磷酸鹽制劑治療後，尿CTX-Ⅱ水平顯著降低。在一項含20l例膝OA患者的研究中發現，應用非類固醇抗炎葯治療後尿CTX-Ⅱ水平下降。Garnero在另一組選用COX-2抑制劑治療的膝OA患者中得到類似結果。
Christgau在212例膝OA患者中研究發現，高CTX-Ⅱ基礎水平患者在使用硫酸氨基葡萄糖治療超過3年後CTX-Ⅱ水平明顯下降。在一項含301例絕經後女性OA患者的研究中，選擇性雌激素受體調節劑可使尿CTX-Ⅱ水平明顯降低。Manicourt發現膝OA患者中，鮭魚降鈣素治療後尿CTX-Ⅱ，C2C和MMP-1，3水平明顯下降。
一旦關於OA患者對於軟骨蛋白活性葯物治療的反應標記物的相關評測得以完善，生物標記物可能提供更多治療對於軟骨循環作用的相關信息，這將極大補充完善由臨床和影像學提供的信息。 研究性標記物(investigative markers)是一類無足夠依據包含於其他分類中的標記物，採用新的研究方法獲得的標記物可歸於此類。例如，研究發現尿液中存在一種與膝和髖OA密切相關的新型標記物並與K-L評分相關可被歸於此類。然而，數項關於編碼關節軟骨和細胞外基質蛋白基因的研究尚未得到足夠證據去證實這些基因的非同義突變是原發性OA的危險因素。研究性標記物的臨床應用尚有待時機，但它們提供了OA發病機理的新信息，臨床具潛在應用前景。

2、骨質疏鬆症常見的生化檢查方法有哪些

(1)血鈣、磷和鹼性磷酸酶 在原發性骨質疏鬆症中，血清鈣、磷以及鹼性磷酸酶水平通常是正常的，骨折後數月鹼性磷酸酶水平可增高。
(2)血甲狀旁腺激素 應檢查甲狀旁腺功能除外繼發性骨質疏鬆症。原發性骨質疏鬆症者血甲狀旁腺激素水平可正常或升高。
(3)骨更新的標記物 骨質疏鬆症患者部分血清學生化指標可以反應骨轉換(包括骨形成和骨吸收)狀態，這些生化測量指標包括：骨特異的鹼性磷酸酶(反應骨形成)、抗酒石酸酸性磷酸酶(反應骨吸收)、骨鈣素(反應骨形成)、Ⅰ型原膠原肽(反應骨形成)、尿吡啶啉和脫氧吡啶啉(反應骨吸收)、Ⅰ型膠原的N-C-末端交聯肽(反應骨吸收)。
(4)晨尿鈣/肌酐比值 正常比值為0.13±0.01，尿鈣排量過多則比值增高，提示有骨吸收率增加可能。

3、骨質疏鬆的檢查項目有哪些？

1.血鈣、磷和鹼性磷酸酶在原發性骨質疏鬆症中，血清鈣、磷以及鹼性磷酸酶水平通常是正常的，骨折後數月鹼性磷酸酶水平可增高。
2.血甲狀旁腺激素應檢查甲狀旁腺功能除外繼發性骨質疏鬆症。原發性骨質疏鬆症者血甲狀旁腺激素水平可正常或升高。
3.骨更新的標記物骨質疏鬆症患者部分血清學生化指標可以反應骨轉換(包括骨形成和骨吸收)狀態，在骨的高轉換狀態(例如Ⅰ型骨質疏鬆症)下，這些指標可以升高，也可用於監測治療的早期反應。但其在骨質疏鬆症中的臨床意義仍有待於進一步研究。這些生化測量指標包括：骨特異的鹼性磷酸酶(Bone-specificalkalinephosphatase，反應骨形成)、抗酒石酸酸性磷酸酶(，反應骨吸收)、骨鈣素(Osteocalcin，反應骨形成)、Ⅰ型原膠原肽(TypeIprocollagenpeptidase，反應骨形成)、尿吡啶啉(Urinarypyridinoline)和脫氧吡啶啉(Urinarydeoxypyridinoline，反應骨吸收)、Ⅰ型膠原的N-C-末端交聯肽(cross-linkedN-andC-telopeptideoftypeIcollagen，反應骨吸收)。
4.晨尿鈣/肌酐比值正常比值為0.13±0.01，尿鈣排量過多則比值增高，提示有骨吸收率增加可能。
骨影像學檢查和骨密度：
1.對於有局部症狀的患者應攝取病變部位的X線片即使無脊柱症狀的患者也應攝取該部位的側位片，以免遺漏椎體骨折。X線可以發現骨折以及其他病變，如骨關節炎、椎間盤疾病以及脊椎前移。骨質減少(低骨密度)攝片時可見骨透亮度增加，骨小梁減少及其間隙增寬，橫行骨小梁消失，骨結構模糊，但通常需在骨量下降30%以上才能觀察到。大體上可見因椎間盤膨出所致的椎體雙凹變形，椎體前緣塌陷呈楔形變，亦稱壓縮性骨折，常見於第11、12胸椎和第1、2腰椎。
2.骨密度檢測骨密度檢測(Bonemineraldensity，BMD)是骨折最好的預測指標。測量何部位的骨密度，可以用來評估總體的骨折發生危險度;測量特定部位的骨密度可以預測局部的骨折發生的危險性。
根據美國最新的國家骨質疏鬆症基金會)制定的治療指南規定，以下人群需進行骨密度的檢測：65以上的絕經後婦女，盡管採取了各種預防措施，這類人群仍有發生骨質疏鬆的危險，如有骨質疏鬆症存在則應該進行相應的治療;存在1個或1個以上危險因素、小於65歲的絕經後婦女;伴有脆性骨折的絕經後婦女;需根據BMD測定值來決定治療的婦女;長期激素代替療法的婦女;輕微創傷後出現骨折的男性;X線顯示骨質減少的人群以及存在可導致骨質疏鬆症的其他疾病的患者。
通過與健康成年的BMD比較，WHO建議根據BMD值對骨質疏鬆症進行分級，規定正常健康成年人的BMD值加減1個標准差(SD)為正常值，較正常值降低(1～2.5)SD為骨質減少;降低2.5SD以上為骨質疏鬆症;降低2.5SD以上並伴有脆性骨折為嚴重的骨質疏鬆症。
測定骨密度的方法有多種，其中定量計算機體層掃描(，QCT)測量BMD最為准確，單位為g/cm3，該方法不受骨大小的影響，可用於成人和兒童。但QCT只能測定脊柱的BMD，骨贅會干擾測定值，而且費用較高，同時所受射線亦不可低估。
雙能X-線吸收法(alenergyx-rayabsorptiometry，DXA)接受射線較少、相對便宜，而且可重復性較QCT高，可用於成人及兒童。DXA可以測定脊柱以及髖骨的BMD，可視為測定BMD的標准方法，然而DXA存在校正值的差別。建議使用同一台機器上對患者進行隨訪連續測定BMD。影響DXA測定的因素有脊柱骨折、骨贅以及主動脈等脊柱外的鈣化。外周DXA可以測定腕關節的BMD。
跟骨的定量超聲(quantitativeultrasound，US)可用於普通篩查，該方法費用低、便攜且無電離輻射，但該方法不如QCT和DXA准確，因此不用來監測治療效果。
射線測量(radiogrametry)，通常用於測定手的骨皮質情況，尤其是第二掌骨。該法可用於兒童的BMD測定，費用最為低廉。但該法不如DXA精確，而且對於BMD變化的敏感性不大。

4、人體的骨質疏鬆主要有哪些生化檢查？

鑒別骨質疏鬆的主要生化檢查主要為下面這幾項內容。

（1）骨形成標志物。主要有血清總鹼性磷酸酶（ALP）、血清骨鈣素（OC）、血清Ⅰ型前膠原C端肽（PICP）、N端肽（PINP）。

（2）骨吸收標志物。主要有空腹2小時的尿鈣/肌酐比值、血漿抗酒石酸酸性磷酸酶（TPACP）、Ⅰ型膠原C端肽（S-CTX）、尿吡啶啉（Pyr）和脫氧吡啶啉（d-Pyr）、尿Ⅰ型膠原C端肽（U-CTX）和N端肽（U-NTX）。

（3）其他。血清鈣、磷、25—羥維生素D3、1，25—雙羥維生素D3。

5、臨床常見疾病的生物標記物有哪些

主要有以下幾類：
代謝標記物：

骨代謝標記物
通過測定尿中吡啶諾林(pyridinoline，PYD)及I型膠原N尾端交聯肽(NTX-I)和C尾端交聯肽(CTX-I)水平可反映骨I型膠原的代謝。研究發現OA患者中PYD水平明顯升高，進展期OA患者尿中CTX-I水平明顯高於對照組。血清降鈣素作為一種反映骨合成的標記物在OA患者的研究中表現出不一致的結果。
利用現有的骨代謝標記物反映OA病情欠滿意。更多學者致力於挖掘更具特異性、敏感性的反映軟骨和滑膜代謝的標記物。

軟骨代謝標記物
可通過數種標記物的檢測反映軟骨Ⅱ型膠原的合成代謝，其中，Ⅱ型膠原羧基木端肽(CTX-Ⅱ)最為重要。多項研究已證實0A和RA患者中尿CTX-Ⅱ水平明顯升高。通過測定血清PIICP(procollagen type Ⅱ C-terminalpropeptide，Ⅱ型前膠原羧基端前肽)發現Ⅱ型膠原合成在OA早期階段即有增加。Rousseau[2]利用ELISA法測定PIIANP，發現其水平在OA患者中降低。Deberg[3]發現了軟骨II型膠原2種降解產物肽：Coll2-1及Coll 2-1 NO2水平在OA患者中升高。Charni[4]發現膝OA患者中尿HELIX-Ⅱ水平較健康對照組顯著升高。表1 骨，軟骨，滑膜代謝標記物的BIPED分類組織分子合成標記物降解標記物BIPED 分類方法骨Ⅰ型膠原
診斷性標記物
盡管目前研究的大部分標記物水平(CTX-Ⅱ，COMP，PYD等)在大部OA個體中明顯升高，但在一定比率患者中卻表現出正常水平。這提示這些標記物單獨作為OA診斷工具仍不具備足夠敏感性。在無髖OA影像學特徵性表現的患者中，血COMP的升高已被觀察到與髖部相關症狀(疼痛，僵直)有關聯，但在膝OA患者中無此發現。COMP和NTX-I被發現與老年女性OA患者影像學進展有一定相關，在影像學表現超過4年的絕經後膝OA女性患者中，COMP和NTX-I水平升高。研究發現在伴有膝部創傷的患者中，在X線尚無表現但已有關節鏡下發現的軟骨退化的早期階段，滑液中PIICP水平即有升高，Chevalier發現滑液中CTX-Ⅱ水平在影像學無表現的OA早期階段即有升高，且其水平較對照組升高達三倍之多。
總之，盡管一些標記物可能在OA早期階段即明顯升高，但這些標記物因缺乏足夠敏感性，特異性尚不能被單獨用於個體OA患者的診斷。

疾病嚴重度標記物
疾病嚴重度標記物(burden ofdiseasemarkers)主要評估OA的嚴重程度或累及范圍，特別是某一時間點的疾病情況。在一項71例女性OA患者的研究中發現，全身多發性OA患者中CRP，PYD，YKL-40，MMP-3和nMP-1水平相對於僅罹患膝OA患者明顯升高。Elliott在一項包含多人種樣本病例的大型研究中發現白色人種HA水平相對黑種人明顯升高，男性高於女性。另一項含291例白人膝OA患者的研究發現：血COMP水平隨著患者K-L(Kellgren-Lawrence grades)評分增加而顯著升高。Garnero在324例絕經後婦女中研究發現，不同部位OA患者尿中CTX-Ⅱ水平也不相同，提示可以此鑒別不同部位的OA。
用於評估疾病嚴重程度的標記物與那些用於診斷的標記物參數相似，因此多數同時隸屬於以上兩類標記物。由於OA常存在於1個以上部位且常伴有各部位症狀不同程度的疊加，因此，疾病嚴重度標記物目前僅應用於臨床研究，尚不能在個體患者中僅憑一種標記物精確地反映疾病嚴重程度。

疾病預後標記物
研究發現相對非進展期或控制期患者，進展期OA患者CTX-I及血清降鈣素水平較高，然而另外一些研究得出相反的結果。這可能由於：骨代謝標記物不僅反映出OA引起的軟骨下骨異常，同時也反映全身骨骼代謝情況，因此易受年齡、絕經、骨質疏鬆及其他骨骼系統疾病影響。
在一項172例4年以上病程原發性膝OA患者中研究發現，進展期患者滑液中Ⅱ型膠原代謝產物PIICP水平較非進展期患者明顯升高。鹿特丹研究中心隨訪1 235例膝和（或）髖OA患者6.6年發現CTX-Ⅱ和HELlX-Ⅱ水平的升高與膝和髖OA的患病率和病情進展密切相關。在另一項含333例髖OA患者的研究中發現，CTX-II和HA處於高水平狀態的患者伴有影像學上病情的迅速進展表現。Deberg[9]研究發現膝OA患者尿Coll2-l和Coll2-l NO2高水平狀態超過1年可預測以後3年間關節間隙狹窄程度的變化。Pavelka隨訪89例膝OA患者2年發現，HA高基礎水平狀態與OA影像學上迅速進展相關。Sharif對115例膝OA患者隨訪5年發現，進展期患者COMP基礎水平明顯高於非進展期患者。Garnero隨訪75例膝OA患者1年發現，低PIIANP水平和高CTX-Ⅱ水平患者相比對照組膝關節損害速度加快8倍。在一項230例膝OA患者的研究中發現，通過測定Ⅱ型膠原代謝產物(C2C，PIICP，C1，2C，PIICP)基礎水平可預測18個月間OA影像學進展。
由於在OA患者，關節損傷包含骨、軟骨、滑膜，因此使用數種標記物的組合預測疾病預後十分必要。

療效標記物
BRISK研究中心在一項為期1年含186例輕至中度OA患者的前瞻性研究中發現，選用二磷酸鹽制劑治療後，尿CTX-Ⅱ水平顯著降低。在一項含20l例膝OA患者的研究中發現，應用非類固醇抗炎葯治療後尿CTX-Ⅱ水平下降。Garnero在另一組選用COX-2抑制劑治療的膝OA患者中得到類似結果。
Christgau在212例膝OA患者中研究發現，高CTX-Ⅱ基礎水平患者在使用硫酸氨基葡萄糖治療超過3年後CTX-Ⅱ水平明顯下降。在一項含301例絕經後女性OA患者的研究中，選擇性雌激素受體調節劑可使尿CTX-Ⅱ水平明顯降低。Manicourt發現膝OA患者中，鮭魚降鈣素治療後尿CTX-Ⅱ，C2C和MMP-1，3水平明顯下降。
一旦關於OA患者對於軟骨蛋白活性葯物治療的反應標記物的相關評測得以完善，生物標記物可能提供更多治療對於軟骨循環作用的相關信息，這將極大補充完善由臨床和影像學提供的信息。

研究性標記物
研究性標記物(investigative markers)是一類無足夠依據包含於其他分類中的標記物，採用新的研究方法獲得的標記物可歸於此類。例如，研究發現尿液中存在一種與膝和髖OA密切相關的新型標記物並與K-L評分相關可被歸於此類。然而，數項關於編碼關節軟骨和細胞外基質蛋白基因的研究尚未得到足夠證據去證實這些基因的非同義突變是原發性OA的危險因素。研究性標記物的臨床應用尚有待時機，但它們提供了OA發病機理的新信息，臨床具潛在應用前景。