雙膦酸鹽導致頜骨骨髓炎

1、注射用唑來膦酸的不良反應

本品的不良反應與其它雙膦酸鹽報告的不良反應相似,約在 1/3 患者中出現。最 常出現的不良反應是流感樣症狀(約 9%),包括骨痛(9.1%)、發熱(7.2%)、疲乏 (4.1%)、寒戰(2.8%)以及關節痛和肌痛(約 3%)。目前尚沒有這些不良反應可逆 性的信息。腎鈣分泌減少常伴有不需要治療的無症狀的血漿磷酸鹽水平降低(約 20%的患 者)。約 3%的患者會出現無症狀的低鈣血症。已經有報道,在靜脈輸注 Zometa.後會出現胃腸道反應,如惡心(5.8%)和嘔吐 (2.6%)。也會有小於 1%的患者在輸液部位發生偶然性的局部反應,如發紅或腫脹 和/或疼痛。在約 1.5%的使用 Zometa 4 mg 治療的患者中報告有厭食。觀察到少量皮疹或瘙癢病例(低於 1%)。與其它雙磷酸鹽類葯物一樣,在大約 1%的患者中報告有結膜炎的症狀。一些報道指出本品可引起腎功能損害(2.3%),然而該患者群體的其它危險因素 也有損害腎功能的可能。在安慰劑對照組的臨床試驗中,唑來膦酸組 5.2%患者出現嚴 重貧血(Hb[8.0 g/dl),安慰劑組為 4.2%。在臨床研究中出現了下列不良反應,主要是在長期給予唑來膦酸後發生的。根據發生頻率列出不良反應。最常見的在先。採用下列發生率評估:很常見:≥10%,常見:≥1%-[10%,少見:≥0.1%-[1%;偶發:≥0.01%-[0.1%; 罕見:[0.001%(包括個例)。血液和淋巴系統 常見: 貧血 少見: 血小板減少,白細胞減少症 罕見: 全血細胞減少 神經系統 常見: 頭痛、感覺錯亂 少見: 頭暈、味覺障礙、感覺遲鈍、感覺過敏和震顫 精神障礙 常見; 睡眠失調 少見: 焦慮 罕見: 精神混亂眼部 常見: 結膜炎 少見: 視覺模糊 罕見: 葡萄膜炎,鞏膜外層炎胃腸道 常見: 惡心、嘔吐、食慾減退、便秘 少見: 腹瀉、腹痛、消化不良、胃炎、口乾 呼吸、胸部和縱隔 少見: 呼吸困難、咳嗽皮膚和皮下組織 常見:多汗症 少見: 搔癢症、皮疹(包括紅斑狀和斑點皮疹)骨骼肌、結締組織和骨 常見: 骨痛、肌痛、關節痛、全身性疼痛、關節僵直 少見:肌肉痙攣心血管系統 常見; 高血壓 不常見:低血壓 罕見: 心動過緩腎和泌尿系統 常見: 腎功能損害 少見: 急性腎功能衰竭、血尿、蛋白尿 免疫系統 少見: 過敏反應 罕見: 血管神經性水腫全身和給葯部位 常見: 發燒、流感樣症狀(包括疲勞、寒戰、不適感和面部潮紅)、外周水腫、 乏力 少見: 注射部位反應(包括疼痛、刺激、紅腫、硬化),胸痛、體重增加實驗室檢查異常很常見:低磷血症常見:血肌酐和血尿素氮升高、低鈣血症少見:低鎂血症、低鉀血症罕見:高鉀血症、高鈉血症上市後:本品上市後的使用過程中報告有以下不良反應。由於這些報告來自人數不確定的 人群,且屬於混雜因子,因此不可能可靠地評價這些事件的發生率或者建立與葯物暴 露量的因果關系。有很少病例報告:應用雙膦酸鹽治療的患者發生骨壞死(主要是頜骨壞死),大 多數此類患者伴有包括骨髓炎在內的局部感染症狀。這些病例主要發生在拔牙或其他 口腔外科治療後。頜骨壞死的發生有多種危險因素存在,包括癌症疾病本身、合並治 療(如化療、放射治療和皮質激素)與並發症(如貧血、凝血疾病、感染、已存在的 口腔疾病)。盡管原因還不能肯定,治療過程中應盡量避免口腔外科治療。在非常罕見的情況下,報道出現了以下的不良事件:低血壓導致暈厥或循環衰竭 (主要發生於有潛在風險因素的患者中)、心房顫動、嗜睡、支氣管收縮、過敏性反 應/休克、蕁麻疹、鞏膜炎和眼眶炎。非典型轉子下和骨乾股骨骨折（雙磷酸鹽類葯物不良反應，包括澤泰）。

2、右下頜骨髓炎生命危害嗎？

頜骨骨髓炎是口腔頜面外科硬組織感染中最重要的部分，其中以下抄頜骨骨髓炎最為常見，因為相較於上頜骨，下頜骨血運並沒有上頜骨豐富，所以相應的下頜骨骨髓炎在臨床上較為多見。引起下頜骨骨髓炎的原因多是細菌感染以及物理、化學原因襲構成，細菌感染最常見的就是牙源性感染，比如常見的根尖周炎引起的下頜骨骨髓炎感染，或者智齒冠周炎引起的下頜骨骨髓炎感染，都是細菌引起的。物理引起的下頜骨髓炎一般稱之為放射性頜骨骨髓炎，很多是放療後產生的，比如鼻咽癌放療後。還有目前研究發現雙膦酸鹽也會引起下頜骨髓炎，稱之為化學原因引起的頜骨骨髓炎。針對頜骨骨髓炎目前的治療方法沒有確定的方案，以相對保守的用葯為主，如果用葯效果不理想可考慮手術治療。

3、唑來膦酸引起的下頜骨壞死怎麼辦

你好，雙膦酸鹽相關骨壞死的流行病學資料尚不明確。至今多數的雙膦酸鹽導致頜骨壞死的報道來自於帕米膦酸二鈉和唑來膦酸。

4、唑來膦酸注射液的不良反應

以下不良反應由本品不同的臨床試驗研究得出：絕經後婦女骨質疏鬆症的研究：一項隨機雙盲、安慰劑對照、多中心研究，共計7736位婦女參加該項研究；paget's病的研究：兩項雙盲，隨機，對於安全性有效性，涉及357名患者；預防近期低創傷髖部骨折患者的再發骨折；一項隨機，雙盲，安慰劑對照，多中心臨床研究，共計2127名男性及女性患者參加該項研究；治療及預防糖皮質激素引起的骨質疏鬆症；一項隨機、多中心、雙盲、多層，活性對照的研究，涉及833名男性及女性患者；本品用於男性骨質疏鬆患者或繼發於性腺機能減退的嚴重骨質疏鬆症患者：一項隨機，多中心，雙盲、活性對照的研究，涉及302男性患者；本品用於預防伴隨骨量減少的絕經期婦女骨質疏鬆的骨流失，一項為期2年的隨機、多中心、雙盲，安慰劑對照的研究，涉及581名絕經期骨質疏鬆婦女。治療男性與絕經後婦女骨質疏鬆症，預防低創傷髖部骨折後再發骨折，預防和治療糖皮質激素引起的骨質疏鬆症，變形性骨炎的研究證實，本品與安慰劑或陽性對照葯相比，嚴重不良事件的總發生率無顯著差異，大多數不良事件為輕到中度。本品在上述研究中的給葯方法為一年一次。與靜脈使用雙膦酸鹽一樣，本品最常見的用葯後症狀包括（治療絕經後婦女骨質疏鬆症的研究中的發生率）：發熱（18.1％）、肌痛（9.4％）、流感樣症狀（7.8％）、關節痛（6.8％）、頭痛（6.5%）、絕大多數出現於用葯後3天內。這些症狀絕大多數為輕到中度，並在出現不良事件後3天內緩解。之後再使用本品時，這些症狀的發生率顯著下降。如果使用本品後短時間內給予對乙醯氨基酚或布洛芬，那麼使用本品後3天內出現的用葯後症狀發生率大約可以降低50％。表1列出了懷疑與使用本品有關的不良反應（研究者評估），其中包括了如下的研究：治療男性及絕經後婦女骨質疏鬆症，預防低創傷髖部骨折後骨折，預防和治療糖皮質激素引起的骨質疏鬆症，變形性骨炎：非常常見（≥1／10），常見（≥1／100並[1/10），不常見（≥1／1000並[1／100），罕見（≥1／10,000並[1／1，000）葯物不良反應。表1 懷疑與使用與本品有關的葯物不良反應 *個例研究中的不良反應：非常常見：肌痛、關節痛、疲勞、疼痛；常見：昏睡、呼吸困難、消化不良、食管炎、腹痛、多汗、骨骼肌（肌肉）強直、關節炎、胸部骨骼痛、關節腫脹、厭食、口渴、急性反應期；不常見：眼色素層炎未收載於表1的個例研究中報告的其他不良反應包括（由於數據有限，唑來膦酸組與安慰劑組相較發生率較低）：眼部充血，C-反應蛋白增加，低鈣血症，味覺障礙，牙痛，胃炎，心悸，注射部位反應。對絕經後骨質疏鬆婦女進行的一個為期3年的試驗（Horizon PFT）中，所有的房顫不良事件的總發生率本品治療組中為2.5%（3862位患者中的96位），安慰劑治療組中為1.9％（3852位患者中的75位）。本試驗中觀察到的發生率增加並未出現於其它唑來膦酸臨床試驗。接受本品治療的患者與接受安慰劑治療的患者相比，房顫嚴重不良事件的發生率分別為1.3％（3852位患者中的51位）和0.6％（3852位患者中的22位）。房顫發生率的增加機理目前尚不清楚。在其他唑來膦酸臨床試驗中沒有觀察到本次試驗中組間房顫不良事件的不一致現象。該類別葯物的不良反應：腎功能障礙：靜脈給予雙膦酸鹽（含唑來膦酸），會導致腎功能損害（血漿肌酐水平增加）或罕見情況下出現急性腎衰。已有患者接受唑來膦酸治療後可出現腎功能損害，特別是有既往腎損害或存在其他危險因素的患者（例如：接受化療的腫瘤病人，同時使用對腎功能有害的葯物，嚴重脫水等）尤為嚴重，多數患者的治療劑量為每3-4周4mg，但是也有患者在單次給葯後出現。在HORIZON-PFT試驗中，治療3年後，對於肌酐清除率改變（每年給葯前測量）以及腎損傷和腎衰竭的發生率，密固達組和安慰劑組之間具有可比性。密固達組與安慰劑組血漿肌酐水平在給葯後10天內一過性升高分別為1.8%和0.8%。在預防男性及女性髖部骨折後再次骨折，治療男性骨質疏鬆症，預防糖皮質激素引起的骨質疏鬆症的試驗中，超過3年的治療時間，肌酐清除率改變（每年給葯前測量）以及腎損傷和腎衰竭的發生率，密固達組、安慰劑組和對照組之間具有可比性。實驗室研究結果：在HORIZON-PFT試驗中，密固達組約0.2％患者出現給葯後血鈣水平降低（低於1.87mmol／L）。臨床未觀察到血鈣降低的症狀。在HORIZON-RFT試驗中，接受本品治療的患者沒有出現血清鈣水平低於1.87mmol／L。在Paget's病研究中，約有1％的患者會出現低血鈣症狀。局部反應：在HORIZON-PET試驗中，0.7％的患者在給予唑來膦酸時，在注射部位會出現例如紅腫和／或痛的局部反應。在HORIZON-RFT試驗中，不良事件發生率在唑來膦酸組與安慰劑組是可比的。頜骨壞死：有關骨壞死（主要是頜）最早的報道出現在癌症患者接受雙膦酸葯物包括唑來膦酸的治療中（不常見）。一些患者有包括骨髓炎在內的局部感染，大多數報告為腫瘤患者在拔牙或牙科手術後。多種危險因素都可導致頜骨壞死，包括癌症診斷及治療（化療、放療、皮質類固醇），以及並存的其他病理狀態／疾病，例如貧血、凝血功能障礙、感染、牙科疾病。雖然並無直接的因果關系，但在骨壞死的恢復期中要慎行牙科手術（見【注意事項】）。在HORIZON-PFT試驗中，共7736名患者入組，密固達治療組出現1例頜骨壞死，安慰劑組1例。2例患者均已治癒。在HORIZON-RFT試驗中沒有頜骨壞死的報告。上市後經驗以下是唑來膦酸批准上市後的不良反應報導。由於這些報導基於不確定的人數及受一些混淆因素的影響，因此不可能准確地評價其頻率或建立起與葯物暴露量相關的原因。包含支氣管狹窄、蕁麻疹及血管性水腫在內的過敏性反應罕見報導，過敏性反應／休克非常罕見報導。

5、坐來磷酸鈉的副作用

唑來膦酸結構式【化學名】1-羥基-2-(咪唑-1-yl)-亞乙基-1,1-二磷酸一水化物，【英文名】zoledronicacid；[1-Hydroxy-(1H-imidazol-1-yl)-phosphonoethyl]phosphonicacidmonohydrate【CAS號】118072-93-8【分子量】290.11。【分子式】C5H10N2O7P2·H2O，【結構式】本品為白色凍乾粉。【葯理作用】唑來膦酸是一種特異性地作用於骨的二磷酸化合物，它能抑制因破骨活性增加而導致的骨吸收。二磷酸化合物對骨組織選擇性作用依賴於其對礦化骨的高親和性。作用的分子機理還不清楚。長期動物研究表明，唑來膦酸可抑制骨吸收，但對骨的形成、骨的礦化及力學特性沒有不良影響。【臨床研究】與帕米磷酸的臨床研究表明，對於腫瘤引起的高鈣血症，唑來膦酸能降低血清鈣和尿液中的鈣排泄量。唑來膦酸4mg組給葯10天後的完全緩解率是88.4%，唑來膦酸8mg組為86.7%，帕米磷酸組為69.7%。唑來膦酸兩個劑量組的療效有顯著差異，但是，唑來膦酸組和帕米磷酸鈉組之間有顯著性的統計學差異。唑來膦酸8mg組中低血鈣症的發生頻率較高。單劑使用本品，有一半的病例在給葯後4天內升高的血鈣濃度降低至正常值范圍之內。唑來膦酸組的高鈣血症復發的中位時間是30-40天，而帕米磷酸組為20-22天。血鈣重又升高的患者（2.9mmol/L）再次治療的緩解率(完全緩解率)為52%，只對8mg本品劑量組進行了該項指標的研究。由於沒有數據可與4mg劑量組進行比較，所以8mg劑量的緩解率是否更好尚不清楚。【葯代動力學】分布：在初始24小時內，給葯量的44±18%排泄到尿中，其餘的主要滯留在骨組織中。唑來膦酸與血細胞沒有親和性，與血漿蛋白的結合性也較低（大約為22%），而且不依賴於唑來膦酸的濃度將注射時間從5分鍾增加到15分鍾，在注射結束時，唑來膦酸濃度降低了30%，但對AUC沒有影響。與其它二磷酸化合物相比，患者間唑來膦酸的葯代動力學參數變化較大。【代謝】唑來膦酸在體外不抑制人P450酶，不發生代謝。通過腎臟排泄。緩慢地從骨組織中釋放進入全身循環，通過腎清除，半衰期（t?γ）至少為167小時。全身的清除率是5.6±2.5升/小時，不依賴於劑量，也不受性別、年齡、人種和體重的影響。【消除】靜脈給葯的唑來膦酸通過兩個階段消除：以0.23小時（tβ）的半衰期從全身循環中快速二相消除；1.75小時（tα），然後是一個長期消除階段。特殊臨床狀態下的葯代動力學：高鈣血症患者-沒有關於唑來膦酸對高鈣血症患者的葯代動力學的研究數據。肝功能不全患者-沒有關於唑來膦酸對肝功能不全患者的葯物動力學的數據。唑來膦酸在體外不抑制人P450酶且不被代謝。動物實驗研究發現，糞便中含有小於給葯量3%的殘留物。這表明肝臟在唑來膦酸的葯代動力學中不起作用。【腎功能不全患者-沒有關於嚴重的腎功能不全患者的試驗資料。【適應症】用於惡性腫瘤引起的高鈣血症（HCM）。【用法用量】成人和老年人對於HCM患者（白蛋白修正的血清鈣≥(greaterthanorequalto)3.0mmol/L或12mg/dl），推薦劑量為4mg，用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖溶液100mL稀釋，進行不少於15分鍾靜脈輸注。白蛋白修正的血清鈣（mg/dL）=患者血鈣（mg/dL）+0.8×[中位血清白蛋白（g/L）-患者血清白蛋白（g/L）]。給葯前必須測試患者的水化狀態，治療中尿排量應維持2L/天，應根據患者的臨床狀態進行給葯。由於該葯對腎功能損害可能導致腎衰的危險性，一次給葯劑量不得超過4mg。再次治療血鈣濃度重又升高而需再次治療的病例是有限的（只出現在8mg劑量組中）。再次治療必須與前一次至少相隔7-10天。同時，治療前應檢測患者的血清肌酐水平。腎功能不全患者到目前為止的研究表明，對於輕度、中度腎功能損傷的患者無需調整劑量和給葯時間（血清肌酐肝功能不全者由於臨床上嚴重肝功能不全患者的病例數有限，因此，對於此類患者沒有特別的建議。【不良反應】本品的不良反應與其它雙磷酸鹽報告的不良反應相似，約在1/3患者中出現。最常出現的不良反應是流感樣症狀（約9%），包括骨痛（9.1%）、發熱（7.2%）、疲乏（4.1%）、寒戰（2.8%）以及關節痛和肌痛（約3%）。目前尚沒有這些不良反應可逆性的信息。腎鈣分泌減少常伴有不需要治療的無症狀的血漿磷酸鹽水平降低（約20%的患者）。約3%的患者會出現無症狀的低鈣血症。在臨床研究中出現了下列不良反應，主要是在長期給予唑來膦酸後發生的。根據發生頻率列出不良反應，最常見的在先，採用下列發生率評估：很常見：10%，常見：1%-0.1%-0.01%-【血液和淋巴系統】常見貧血，少見血小板減少，白細胞減少症，罕見全血細胞減少。【神經系統】常見頭痛，少見頭暈、感覺錯亂、味覺障礙、感覺遲鈍、感覺過敏和震顫。【精神障礙】少見焦慮、睡眠失調，罕見精神混亂。【眼部】常見結膜炎，少見視覺模糊，罕見葡萄膜炎，鞏膜外層炎。【胃腸道】常見惡心、嘔吐、食慾減退，少見腹瀉、便秘、腹痛、消化不良、胃炎、口乾。【呼吸道】少見呼吸困難、咳嗽。【皮膚和皮下組織】少見瘙癢症、皮疹（包括紅斑狀和斑點皮疹）、出汗增加。骨骼肌、結締組織和骨：常見骨痛、肌痛、關節痛，肌肉痙攣。【心血管系統】罕見心動過緩。【腎和泌尿系統】常見腎功能損害，少見急性腎功能衰竭、血尿、蛋白尿。【免疫系統】少見過敏反應，罕見血管神經性水腫。【全身和給葯部位】常見發燒、流感樣症狀（包括疲勞、寒戰、不適感和面部潮紅），少見衰弱、外周水腫、注射部位反應（包括疼痛、刺激、紅腫、硬化），胸痛、體重增加。【實驗室檢查異常】很常見低磷血症，常見血肌酐和血尿素氮升高、低鈣血症，少見低鎂血症，罕見高鉀血症、低鉀血症、高鈉血症。上市後：有很少病例報告：應用雙膦酸鹽治療的患者發生骨壞死（主要是頜骨壞死），這些病例主要發生在拔牙或其他口腔外科治療後。頜骨壞死的發生有多種危險因素存在，包括癌症疾病本身、合並治療（如化療、放射治療和皮質激素）與並發症（如貧血、凝血疾病、感染、已存在的口腔疾病）。盡管原因還不能肯定，治療過程中應盡量避免口腔外科治療。【禁忌症】對唑來膦酸、其它二磷酸鹽或本品任何成份過敏者禁用。【注意事項】應用本品治療初期，應仔細監測血清肌酐、血清鈣、磷酸鹽和鎂的含量。甲狀腺術後患者由於甲狀腺機能減退特別容易產生低血鈣。二磷酸鹽類葯物與腎功能紊亂相關。由於血清肌酐水平能夠上升，同時缺少嚴重腎損傷的資料（血清肌酐400umol/L或4.5mg/dl），建議此類患者不使用本品，除非利大於弊。需要再次使用本品的患者，治療前應檢查血清肌酐水平。應對腎功能明顯惡化的患者進行正確的評估，判斷一下益處是否大於風險。由於嚴重肝功能不全的患者的臨床數據有限，因此，沒有對此類患者有特別的建議。對於同時使用二磷酸鹽和氨基苷葯物的患者應嚴密監視血鈣濃度，因為這兩類葯物對血鈣的降低將產生疊加作用，可導致長期低血鈣。【懷孕】在動物生殖研究的大鼠中，觀察到致畸作用。兔子實驗中沒有致畸毒性或胚胎毒性，但觀察到母體毒性。由於沒有對人類懷孕和哺乳期應用本品的經驗，所以，懷孕期不應使用本品，除非對母親的益處大於對胎兒的風險。【哺乳】二磷酸鹽類化合物不僅很難從消化道中吸收，而且它在牛奶中以二磷酸鹽-鈣復合物的形式存在，幾乎不被人體吸收。由於沒有相關經驗，哺乳期婦女應慎用本品。【兒童用葯】尚不清楚。【葯物相互作用】臨床研究表明，本品與常用的抑制細胞生長葯物（如利尿葯、抗生素和止痛葯等）同時用葯時未發現明顯的相互作用。沒有進行過正式的臨床相互作用的研究。由於二磷酸鹽類葯物與氨基苷同時使用能夠產生降低血鈣的疊加作用，從而導致長期低血鈣。因而建議使用時需格外小心。另外，在治療過程中也應注意低血鎂的發生。本品不得與含鈣溶液配伍使用，應與其它葯品分開進行單次靜脈輸注。【葯物過量】應用本品時沒有發生過急性中毒事件。當劑量高於推薦劑量時，可出現明顯低鈣血症、低磷酸血症和低鎂血症，應對患者仔細監測並採取對應措施。如臨床上出現給嚴重的低血鈣症狀，輸注葡萄糖酸鈣可逆轉。【用葯須知】唑來膦酸4mg粉劑和所需溶劑制備成的輸注用溶液僅限於靜脈給葯。首先用安瓿瓶中的5mL無菌注射用水將凍乾粉溶解，抽取前溶解必須完全。形成的溶液應進一步用100mL的無鈣輸注溶液（0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液）稀釋。如果先前保存於冰箱內，那麼，使用前應使溶液恢復到室溫配製好的溶液的有效期：室溫下，配製好的溶液的物理和化學性質在24小時內穩定。凍乾粉經無菌溶解和稀釋後，應立即使用。從溶解、稀釋、在2-8°C冰箱內存儲至最後使用的全過程不應超過24小時。【劑型/包裝】注射劑4mgx1瓶，30°C以下保存。

6、放射性頜骨骨髓炎和雙磷酸鹽骨髓炎區別

這兩個骨髓炎的主要區別就是，第一種骨髓炎主要是，放射性的物質影響導致的，第二種骨髓炎主要是感染導致的，不懂的可以繼續咨詢