骨髓瘤mtor

1、選擇性p110δ抑制劑Idelalisib作用機制是什麼？

CAL-101 (Idelalisib, GS-1101) 是選擇性p110δ抑制劑，在無細胞試驗中IC50為 2.5 nM；對 p110δ 表現出的選擇性是對 p110α/β/γ 的 40 到 300 倍，對p110δ的選擇性是對 C2β，hVPS34，DNA-PK 和 mTOR的400到4000倍。

CAL-101 對p110α, p110β,和p110γ作用效果不大。CAL-101作用於原代嗜鹼細胞特定阻斷FcϵR1 p110δ調節的 CD63表達，EC50 為8 nM。與急性髓性白血病(AML) 和骨髓增生性腫瘤(MPN) 細胞相比，CAL-101 作用於B-cell急性淋巴細胞白血病(B-ALL)和慢性淋巴細胞白血病(CLL) 細胞時顯示更強的活性。CAL-101 作用於SU-DHL-5, KARPAS-422 和CCRF-SB細胞，降低pAktS473, pAktT308, 和下游靶點S6， EC50為0.1到1.0 μM。 [1] CAL-101 作用於CLL細胞，誘導選擇性細胞毒性，不是通過突變狀態或間期細胞遺傳學,主要通過caspase依賴機制。與正常B細胞相比，CAL-101作用於CLL 細胞優先產生細胞毒性，和LY294002相比，作用於其他造血細胞不會產生毒性。CAL-101 作用於T 細胞和天然殺傷細胞 缺乏直接的細胞毒性潛能。CAL-101抑制炎症細胞因子的產生,比如 IL-6, IL-10, TNF-α,和IFN-γ,且激活誘導的細胞因子,如CD40L。CAL-101 也抗CD40L調節的CLL細胞存活。[2] CAL-101 作用於L1236和L591細胞, 誘導細胞在G1期積累，在S期下降，說明 CAL-101可以作為治療霍傑金淋巴瘤(HL)的一種新策略。

參考鏈接：http://www.selleck.cn/procts/CAL-101.html

2、腎癌的生物治療方法有哪些

良性腎腫瘤的治療方法有很多種，如果腎瘤不是太大，而且沒有任何症狀，就建議你，不需要治療，定期去醫院做復查就可以，如果腫瘤有生長的跡象，這個就建議你需要做手術治療了。

3、多發性骨髓瘤與二甲雙胍

背景： 多發性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是一種單克隆漿細胞異常增生的惡性腫瘤,以產生單克隆免疫球蛋白為特徵。目前MM的治療主要包括傳統化療、新葯靶向治療及免疫治療等。雖然新的靶向治療明顯提高了MM的療效,但患者中位生存時間仍在3～5年,普遍存在復發難治現象,MM仍然被認為是一種不可治癒的疾病。因此,進一步研究影響MM細胞生長的相關機制,尋找新的靶向治療策略,是臨床亟需解決的問題。 最近,糖尿病與腫瘤的關系受到人們的關注。有研究顯示糖尿病與MM亦存在相關性。糖尿病患者存在胰島素抵抗,導致體內胰島素(insulin, I)及胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor, IGF)水平升高,而I/IGF介導的PI3K/AKT/mTOR信號通路在腫瘤細胞包括MM細胞增殖及耐葯中起重要作用。二甲雙胍(Metformin, Met)是一種安全高效的雙胍類降糖葯,作為胰島素增敏劑,Met能夠通過減少肝糖原異生,增加周圍組織對胰島素的敏感性、抑制腸道細胞吸收葡萄糖發揮降糖作用,有效降低血液胰島素水平。因此,二甲雙胍有可能通過影響I/IGF通路抑制MM細胞增殖。同時,在細胞能量代謝研究中發現,二甲雙胍是能量調控信號分子腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)的激動劑,激活AMPK負向調控下游哺乳動物雷帕黴素靶點(mammalian target ofrapamycin,mTOR)通路可能是其抗腫瘤作用的又一機制。但AMPK在腫瘤中是癌基因還是抑癌基因尚存在爭議,其受上游肝激酶B1/絲蘇氨酸激酶11(live kinase B1/serine/threonine protein kinase11,LKB1/STKl1)的調控,LKB1/STK141的表達缺失或基因突變所致功能缺失都會影響二甲雙胍對AMPK的激活。有關LKB1/AMPK在骨髓瘤中的作用目前仍不清楚。本課題擬探討二甲雙胍對骨髓瘤細胞的作用及其具體分子機制,初步探討AMPK在骨髓瘤中的作用角色。目的： 本研究旨在探討二甲雙胍對骨髓瘤細胞株及原代MM細胞增殖、凋亡、周期阻滯的影響,並尋找其與現有化療葯物的聯合作用。在此基礎上,明確二甲雙胍對PI3K/AKT/mTOR通路及AMPK/mTOR雙信號通路的影響,探索二甲雙胍抑制骨髓瘤細胞增殖的具體分子機制。進一步利用重症聯合免疫缺陷鼠(SCID鼠)構建MM移植瘤小鼠模型,在體內驗證二甲雙胍及聯合用葯抗骨髓瘤作用效果。同時,構建敲除AMPK的慢病毒載體轉染MM細胞,探討AMPK對MM細胞生物學行為的影響,初步揭示AMPK在MM中的角色。方法： 1.利用MTT法測定二甲雙胍對骨髓瘤細胞株細胞及原代細胞增殖的影響,流式細胞儀檢測二甲雙胍作用後對細胞周期及凋亡的影響。 2.MTT法檢測二甲雙胍與硼替佐米、地塞米松的聯合作用,採用Chou-Talalay法判斷聯合效果,聯合指數(combination index,CI)1為協同作用,=1為疊加作用,1為拮抗作用。 3.Western blot及流式細胞儀進一步檢測二甲雙胍單葯及聯合用葯時凋亡相關蛋白、周期相關蛋白的改變。 4.Western blot檢測IGF-IR/PI3K/AKT/mTOR及AMPK/mTOR信號通路的改變,加用IGF-I(100ng/ml)及PI3K抑制劑LY294002(10μgM或5μM)驗證. 5.皮下注射MM.1S細胞(1×107)構建多發性骨髓瘤移植瘤小鼠模型,在體內驗證二甲雙胍單葯及聯合用葯效果及對生存的影響。 6.構建敲除／AMPK的慢病毒載體轉染MM細胞,觀察其對MM細胞增殖、凋亡及周期的改變,在此基礎上加用二甲雙胍觀察其療效改變；利用基因測序技術檢測肝激酶B1／絲蘇氨酸蛋白激酶11基因(lkbl/stkll基因)是否存在突變,初步了解LKB1/AMPK在骨髓瘤中的角色。 結果： 1.MTT檢測發現二甲雙胍能夠抑制MM細胞增殖,並且呈時間及劑量依賴性,48小時的IC50為5.95mM到32.18mM；流式檢測發現二甲雙胍能夠誘導MM細胞凋亡及細胞周期阻滯於G1期,誘導凋亡在MM.1S細胞最明顯。10mM二甲雙胍處理MM細胞株48h後細胞明顯阻滯於G1期,對照組與二甲雙胍處理組G1期的比例分別：RPMI8226,28.09±2.40%vs38.65±2.51%(p=0.0063); MM.1S,52.44±0.89%vs65.75±3.41%(p=0.0028); MM.1R,50.64±3.17%vs81.50±2.71%(p=0.0002). 2.MTT檢測發現二甲雙胍與地塞米松存在聯合作用(CI1),而與硼替佐米無聯合作用(CI1),進一步利用western blot及流式細胞儀檢測驗證二甲雙胍聯合地塞米松或硼替佐米的聯合作用,發現二甲雙胍與地塞米松在RPMI8226細胞中主要通過周期阻滯於G1期發揮聯合作用,而在MM.1S中,主要通過誘導凋亡發揮聯合作用。 3. Western blot檢測周期、凋亡相關蛋白的變化,二甲雙胍能夠顯著激活促凋亡相關蛋白PARP-1, caspase3, caspase9, Bak及G1期阻滯相關蛋白P21,抑制抗凋亡蛋白Mcl-1, HIAP-1, survivin及促G1期進展相關蛋白cyclin D1, CDK4, CDK6;進一步機制研究發現,二甲雙胍能夠抑制IGF-IP及其下游P13K的表達,抑制AKT、mTOR的磷酸化,從而抑制下游4E-BP1及p70S6K的激活；加用重組人IGF-I (100ng/ml)可以減弱二甲雙胍對MM細胞的抑製作用,伴隨下游信號通路蛋白的重新激活,加用P13K抑制劑LY294002(RPMI822610μM, MM.1S5μM)則出現相反的結果。 4. Western blot檢測結果顯示：多株MM細胞株細胞表達AMPK,且呈磷酸化激活狀態(pAMPK),加用二甲雙胍能夠下調pAMPK的表達。 5.皮下注射MM.1S細胞建立MM移植瘤小鼠模型,設立對照組(PBS)。結果發現二甲雙胍聯合地塞米松較單葯組更能明顯抑制腫瘤生長,21天後四組瘤體大小分別為4381±1617mm3,1816±359mm3,1371±472mm3和699±268mm3(p=0.0098)；但二甲雙胍單葯組小鼠在生存時間上明顯優於聯合用葯組及地塞米松組,四組中位生存時間分別為57.5,82,71和63天(p=0.0048) 6.構建siAMPK的慢病毒轉染MM細胞株RPMI8226及MM.1R,干擾AMPK後,細胞增殖減慢,表現為G1期阻滯,但不影響細胞凋亡。進一步對敲除AMPK後的MM細胞株加用二甲雙胍干預,結果發現,敲除AMPK後,二甲雙胍抑制MM細胞增殖、誘導G1期阻滯及誘導MM細胞株凋亡的效果更明顯。 7.MM細胞株(RPMI8226及MM.1R)存在lkbl/stk11基因突變導致的353位氨基酸由亮氨酸變為組氨酸。 結論： 1.二甲雙胍能夠抑制MM細胞增殖,誘導MM細胞發生凋亡,並使其細胞周期阻滯於G1期。 2.二甲雙胍與地塞米松存在聯合作用,與硼替佐米無聯合作用。 3.二甲雙胍抑制MM細胞增殖通過IGF-IR/PI3K/AKT/mTOR信號通路,加用IGF-I能夠逆轉二甲雙胍的抗骨髓瘤作用。 4.二甲雙胍能夠減輕MM移植瘤小鼠的腫瘤負荷,與地塞米松聯合效果更明顯,但在生存方面,單葯二甲雙胍組生存時間最長,二甲雙胍聯合地塞米松用葯組不具有生存優勢。 5.MM細胞株細胞表達AMPK及磷酸化AMPK(pAMPK),二甲雙胍處理後,抑制了MM細胞株細胞AMPK的磷酸化。 6.敲除AMPK能抑制MM細胞株增殖,能誘導細胞周期阻滯於G1期,但不影響細胞凋亡；AMPK缺失的情況下,二甲雙胍對MM的生長抑制效果更明顯。 7. lkbl/stk11基因在MM細胞株(RPMI8226及MM.1R)中存在突變,並導致353位氨基酸發生改變,而在MM.1S中無該位點突變,該突變是否影響二甲雙胍激活AMPK仍需進一步研究。

4、原發骨髓纖維化的治療

原發骨髓纖維化的治療主要是支持治療。包括輸血。血小板增多可以給與羥基脲。低危、無症狀的患者可以觀察不予治療。 JAK1和JAK2抑制劑，ruxolitinib（Jakafi）：基於COMFORT-1和COMFORT-2試驗的結果，2011年11月美國食品和葯物管理局（FDA）批准該葯用於治療骨髓纖維化。
前期COMFORT-1試驗中，中危-2或高危骨髓纖維化患者隨機分為ruxolitinib（15mg或20mg口服，每日兩次）和安慰劑兩組。主要終點是用CT或MRI評估治療24周時脾臟體積縮小≥35%的患者比例。最終達到這一療效終點的患者比例為41.9%，安慰劑組只有0.7%。最常見的不良事件為腹部疼痛（10.3%）、血小板減少（34.2%）、疲勞（25.2%）、貧血（31%）、腹瀉（23.2%）和外周水腫（18.7%）。
COMFORT-II試驗是一項隨機的III期研究，比較ruxolitinib與當前最有效治療方法治療原發和繼發性骨髓纖維化患者的療效。主要終點是治療48周由MRI評價脾臟體積減少35%的患者的比例。結果提示達到主要終點的有效率為28%，而其他治療組為0%。最常見的不良反應為血小板減少、貧血、腹瀉和水腫(8.7 %)。
進一步的隨訪顯示ruxolitinib提高了骨髓纖維化患者的總體生存時間。
其他葯物如羥基脲、干擾素、克拉屈濱、白消安主也常用於控制白細胞增多、血小板增多或臟器腫大。應用時應注意毒性。
干擾素可以替代羥基脲治療。特別是在<45歲的年輕患者。總體反應率為50%。在血細胞增多的患者療效好。
強烈化療可以用於誘導疾病緩解。但是並不能獲得血液學緩解，不能改變疾病進程。
雄激素和糖皮質激素可以用於治療嚴重貧血和用於改善症狀。治療有效率約為30%。
沙利度胺聯合潑尼松：低劑量沙利度胺（50mg）聯合潑尼松比高劑量沙利度胺副作用減低。但是治療過程中部分患者白細胞或血小板計數顯著增加，通常發生在4-8周，此時可能需要額外的降細胞治療。低劑量的沙利度胺聯合強的松治療21例有症狀的骨髓纖維化患者，臨床有效率為62%（13例）。10例患者存在紅細胞輸血依賴，7（70%）例改善和4（40%）例不再輸血依賴。8例伴血小板減少的患者（血小板計數<100×10/L），6（75%）例血小板計數升高≥50%。21例患者中4例（19%）脾臟大小減少50%以上。
來那度胺可以用於治療多發性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征中的5q-綜合征。研究顯示：來那度胺的治療68例症狀性骨髓纖維化患者，貧血的總體反應率為22%；脾大為33%；血小板減少為50%。
新的治療骨髓纖維化的葯物正在研究中。包括法尼基轉移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、血管內皮生長因子抑制劑和Janus激酶2（JAK2）抑制劑。
雖然沙利度胺和來那度胺可以緩解骨髓纖維化患者貧血，但是周圍神經病變及骨髓抑制的副作用限制了它們的應用。新一代的免疫調節劑——Pomalidomide可以減低毒性並增強抗腫瘤和免疫調節的作用。
Pomalidomide可以有效治療骨髓纖維化相關貧血。II期多中心，隨機，雙盲研究設計了4個研究組，包括pomalidomide 2mg/d加安慰劑，pomalidomide 2mg/d加強的松，pomalidomide 0.5mg/d加強的松，和強的松加安慰劑。pomalidomide持續給葯28天為一療程共12個療程。在前3個療程後，強的松從30mg/d開始減量。84例骨髓纖維化相關貧血患者進行了隨機，20例患者獲得了療效，其中15例不再輸血依賴。有效率在4個組分別為23%，16%，36%和19%。療效反應達到3.2-16.9個月。伴或不伴JAK2基因突變和細胞遺傳學異常並不影響療效。3級以上毒性罕見，包括：中性粒細胞減少（9%，16%，5%和5%）、血小板減少（14%，16%，9%和5%）和血栓形成（9%，5%，0%和0%）。
骨髓纖維化的患者Akt/mTOR通路也有活化。mTOR抑制劑依維莫司高危或中危的原發或繼發骨髓纖維化的I/II期、II期臨床研究顯示了很好的療效和低毒性。臨床反應與JAK2 V617F突變數無關。而已知mTOR作用的CCDN1 mRNA和磷酸化p70s6k水平，以及WT1基因水平可能與療效相關。 放療可用於治療有症狀的髓外造血。也用於治療腫瘤或骨膜炎引發的疼痛。脾區照射對脾大或脾梗死有治療反應，但是療效短暫（中位療效持續時間為6個月）。脾照射後，25%的患者可能會出現持續的全血細胞減少。此外，脾區放療後進行脾切除術，發生腹腔內出血的風險非常高。因此，只在無手術適應症的患者進行脾區放療。

5、如何治療乳腺癌

【導讀】乳房是女性生殖器官，受激素水平的影響，與子宮一樣，乳腺也有增生期和修復期，呈周期性變化，乳腺增生的疼痛特點是經前加重，經後明顯緩解。結節或腫塊在經後變得不明顯或消失，大多數女性有過這種感受，持續時間長短不一。即使你可以解決乳腺癌的某些致病因素，如肥胖和缺乏鍛煉，但仍然沒有足夠的信息，可以幫助婦女了解乳腺癌的病因，以完全避免該病的發生。「即使同是較高風險的乳腺癌致病因素，也是有差異的，如絕經後的肥胖與酗酒後的肥胖，究竟哪個才是真正的病因呢，」洛夫說道，「這些可能都不是病因，也 沒有促使病情發展，它只是與乳腺癌有某些關聯。」據稱一種叫三苯氧胺的葯物有助於降低某些高風險的婦女患病機率，而雙乳房切除術可降低超過90%的患病風 險。但我們仍需做更多的研究，才能應用於普通人群的治療。要徹底避免乳腺癌，我們需進行更多的研究，特別是乳腺癌患者與無患癌者之間的差異研究。參與娘子 軍團隊，有助於該研究的發展。中，人喝了這些水之後，就會引發一系列的健康問題，其中包括乳腺癌。約翰霍普金斯大學城市環境健康中心的副主任邁克爾.查施博士稱，塑料本身不含毒素，太陽光線也不能使塑料分解出毒素。美國大多數一次性的飲料瓶的原料都是聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)，經過了大量的物質安全測試。某些證據表明，熱能使塑料分解出叫雙酚A(BPA)的 化學復合物到水中，動物實驗證實該物質具有雌激素效應——該「雌激素效應」被認為有致癌風險。但是，美國銷售的大多數一次性水瓶都是由不含BPA 成分的塑 料製造的，而且也沒有任何證據表明與女性乳腺癌有關。為了安全，飲用水的水瓶應標有「不含 BPA」標識、並可重復使用，或是水瓶底下標有「1」、「2」、 「3」或「5」的回收標志。為了安全起見，你可以做自我乳房檢查，特別要注意乳房外觀或觸感的變化。40 歲以下的婦女 每三年做一次臨床檢查，40 歲以上的則應每年做一次臨床檢查和X 光檢查。你可以咨詢醫生最新的篩選技術——某研究表明，與標准X 光檢查相比，數字X 光檢查 對50 歲以下婦女的確診率高 15%，對乳房密度高婦女的高 11%。而X 光檢查對基因突變的乳腺癌患者確診率為36%，數字核磁共振則可達到77%。美國癌 症學會稱，核磁共振檢查與X 光檢查應結合使用，而不是將其代替。

6、目前，哪些數據支持了多發性骨髓瘤的新治療方案

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