1、啥是高血鈣
高血鈣危象 血鈣濃度高於或等於2.75mmol/L（11.0mg/dl，5.5mEq/L）為高鈣血症。當血鈣高於或等於3.75mmol/L（15.0mg/dl，7.5mEq/L）時稱為高鈣危象（也有認為高於14mg/dl或高於16mg/dl者），系內科急症，需緊急搶救。 Fisren等在620張床位的綜合性醫院於32月內發現有644例病人血鈣高於2.7mmol/L，以後前瞻性研究又在12個月內發現159例高鈣血症，在803例中24例病人血鈣高於4.0mmol/L（16mg/dl佔2.99%）。 一、病因和發病機理 約90%的高鈣血症是由於惡性腫瘤和甲狀旁腺功能亢進症所引起的（表59-1）。惡性腫瘤：約10%～20%的腫瘤病人有高鈣血症。異源性PTH綜合征又稱假性甲狀旁腺功能亢進症：支氣管肺癌、胰腺癌、腎癌和卵巢癌等分泌甲狀旁腺素（PTH）或PTH樣的多肽物質而致高鈣血症。已證實肺、前列腺和腎癌等分泌過多的前列腺素E而使骨吸收增加。惡性腫瘤未伴骨轉移者，如腎癌、胰腺癌、頭頸部腫瘤、食管鱗狀上皮癌、肺癌和子宮頸癌等能分泌溶骨因子，促使骨吸收，致血鈣增高。惡性腫瘤伴溶骨性轉移，多見於乳腺癌、腎癌、肺癌和前列腺癌等，溶骨性轉移，大量骨質破壞，其釋放出的鈣超過腎和腸清除鈣的能力。多發性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤等分泌破骨細胞刺激因子（osteoclast activating factor），促使骨溶解，引起血鈣增高。甲狀旁腺機能亢進症由於甲狀旁腺腫瘤（約80%為腺瘤，3%為腺癌）和增生分泌過多的甲狀旁腺素，促進破骨細胞活性增加，動員骨鈣釋放入血，近端腎小管對鈣的回吸收增加，並間接促進腸鈣吸收而形成高鈣血症。也見於多發性內分泌腺瘤（MENI型和Ⅱ型）的。原發性甲旁亢病人中約1.6%～6.8%血鈣升達3.75mmol/L（15mg/dl）或以上，稱甲旁亢危象。 表59-1 高鈣血症的病因和發生機理 （1） 骨吸收增加 惡性腫瘤（異源性PTH綜合征、腫瘤未伴骨轉移、腫瘤伴骨轉移、淋巴系腫瘤、多發性骨髓瘤等）、甲亢、制動 （2） 腸鈣吸收增加 結節病、乳鹼綜合征 （3） 尿鈣排出減少 噻嗪類利尿劑 （4） 骨吸收和腸鈣吸收均增加 維生素D過量 （5） 骨吸收、腸鈣吸收均增加、尿鈣排出減少 甲旁亢 （6） 其他 腎上腺皮質功能減退危象、特發性嬰兒高鈣血症、粘液性水腫、肢端肥大症 二、臨床表現 不同疾病所致的高鈣血症有各自原發病的臨床表現，高鈣血症的徵象決定於血鈣增高的程度和速度，主要有①消化系：食慾不振、惡心、嘔吐為最常見，伴有體重減輕，便秘、腹脹、腹痛。高鈣血症時胃酸和胃蛋白酶分泌均增加。②泌尿系：高鈣血症時，腎濃縮能力降低同時有溶質性利尿，病人有多尿、煩渴、多飲。長期高尿鈣可致腎鈣鹽沉著而發生腎結石，鈣化性腎功能不全，進而發展為尿毒症。脫水是常見的，由於攝入不足、嚴重嘔吐和多尿等困素所致。③神經系：可損害神經傳導，輕者情緒低沉。記憶力減退，注意力不能集中，失眠和表情淡漠等。重者有嗜睡、恍惚、幻覺、妄想、低張力、低反射、深腱反射消失、僵呆，甚至昏迷。Wilkins提出每例原因不明的昏迷病人都應急測血鈣，排除高鈣危象的可能。④心血管系：高鈣血症可增強心臟收縮，影響心臟傳導，有心動過速或心動徐緩，心律紊亂，傳導阻滯，心電圖示Q-T間期縮短，T波增寬，血壓輕度增高，易發生洋地黃中毒。⑤鈣沉著於組織器官：眼的鈣沉著多見於前房、球結膜和角膜，為白色的微細結晶沉著，急速發生時球結膜充血、角膜混濁。鈣也可沉著於腎、血管、肺、心肌、關節和皮膚軟組織等。總之當血鈣高於或等於3.75mmol/L時，多數病人病情迅速惡化，十分凶險，如不及時搶救，常死於腎功能衰竭或循環衰竭。 三、治療 一般治療為限制鈣的攝入，補充足量水分，糾正電解質與酸鹼平衡失調，治療腎功能衰竭等。通常採用0.9%生理鹽水靜脈點滴，它可補充血容量糾正脫水，又能抑制腎小管再吸收鈣，隨著尿鈉排出增加，尿鈣的排出亦增加。針對病因治療原發性疾病，惡性腫瘤引起的嚴重高鈣血症可靜脈或口服磷制劑；原發性甲狀旁腺功能亢進症主要採用手術治療；維生素D過量者停用之，必要時加服激素；結節病、多發性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等也可用激素治療。 高鈣血症的治療原則和措施如下。 （一）預防鈣的吸收減少飲食中鈣和維生素D的攝入，停用維生素D和鈣劑。如已用大量維生素D者可服強的松。 （二）增加尿鈣的排出尿鈉和尿鈣一起排出，輕者增加口服液體量和含氯化鈉的飲食。重症大量補充NaCI 200ml/h靜脈點滴。速尿20～100mg，每2～6h一次靜脈注入（最大量1000mg/d），它可作用於腎小管抑制鈉和鈣的再吸收。禁用噻嗪類利尿劑。謹防液體過量和心力衰竭的發生，應監測血鉀和血鎂，注意低血鉀和低血鎂發生，必要時補充鉀和鎂。 （三）減少骨吸收和增加骨形成皮質激素對維生素D中毒、多發性骨髓瘤、結節病、淋巴瘤、白血病和乳腺癌等惡性腫瘤均有效，強的松每日40～80mg。光輝黴素（Mithramycin）為25μg／kg一次靜脈注入，幾小時之內即有抑制骨吸收，降低血鈣的作用，可持續有效2～5天，72h後再重復應用。其毒性作用有血小板減少，肝腎損害。降鈣素（Calcitonin）安全，有中等度的立刻降鈣作用，100～200MRC肌注或皮下注射。每8～12h一次，少數病人有惡心，臉部潮紅等反應。磷可抑制內吸收，並與鈣形成不溶性鹽類沉著於骨，一般口服磷1～4g/d，重症昏迷者可用50mmol（1.5g磷酸鹽基質）6～8h內靜脈輸入。腎功能衰竭和高血磷時禁用。 還可採用乙二胺四乙酸二鈉（EDTA-Na2），與鈣結合成可溶性絡合物而降低血鈣濃度，每日靜脈注射1～3g，加入5%葡萄糖液中靜脈點滴，對腎臟有毒性作用應加註意。危急狀態下，也可作腹膜透析、血透析等應用無鈣透析液以降低血鈣水平。
2、肥西縣人民醫院多發性骨髓瘤維持治療行嗎?
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3、老年多發性骨髓瘤進程
老年多發性骨髓瘤患者的治療進展
多發性骨髓瘤（MM）的發病率隨著年齡增長而升高。據國外文獻統計，MM確診的中位年齡為70歲，35%患者小於65歲，28%為65至74歲，37%為75歲以上[1]。隨著人口預期壽命的延長，老年患者數目隨之增加，MM的發病人數逐年增加。。
1 老年MM的治療原則
在無症狀MM的治療中，尚無證據提示早期干預能給患者帶來益處。對於症狀性MM應當立即開始治療。有症狀MM常伴有終末期器官損害（CRAB）：C：高鈣血症（>11.5mg/dl）；R：腎功能衰竭（血清肌酐>1.73mmol/L）；A：貧血（血紅蛋白<10g/dl或>2g/dl但低於正常下限）；B：骨病（溶骨性病變，嚴重的骨質減少及病理性骨折）。復發的MM再治療的指征是指MM疾病進展伴CRAB；如果沒有CRAB但M蛋白於2月內加倍也需要治療。
由於年齡大於65歲患者已不具備移植條件，所以將65歲作為MM自體幹細胞移植的截點。但生理年齡往往與實際年齡不符。對臨床狀況優良患者應考慮行降低強度的自體移植（馬法蘭100mg/m2，Mel100）。對年齡介於65與75歲之間患者，推薦使用全劑量化療，而75歲以上或年輕並發症嚴重（嚴重的心，肺，腎或肝功能障礙）的患者應適當減量，採用降低劑量的化療。若出現嚴重不良反應（4級以上血液學毒性或3級以上非血液學毒性）治療應立即停止。當嚴重不良反應緩解或降至1級以下時，應以適當減低的劑量重新開始治療。
老年MM的治療是否應該考慮預後因素仍有爭議。以國際分期系統（ISS）將MM分為3期。ISS各期患者伴FLC比值異常者危險分層相應增加。FISH檢出的細胞遺傳學異常中，盡管del13合並del17或t（4；14）與不良預後相關，但是單獨發生del13並未提示不良預後。FISH檢測到的del17或t（4；14）或t（14；16）預後較差，t（11；14）則未提示預後不良，超二倍體與較好預後相關。
2 治療方案的選擇
2.1 新葯為基礎的治療
多年來，年齡大於65歲老年患者或不適宜進行自體幹細胞移植的年輕患者的常規治療為馬法蘭聯合潑尼松（MP）。一組平均年齡為72歲隨機研究[2]比較了MP與沙利度胺聯合地塞米松（TD），結果發現：與MP組比較，TD組非常好部分緩解（VGPR）及以上的緩解率（26%vs13%；P=0.006）及部分緩解率（PR）（68% vs 50%；P=0.002）均高於MP組。至疾病進展時間（TTP）（21.2vs29.1月；P=0.2）及PFS（16.7vs20.7月；P=0.1）大體相似，但總生存期（OS）TD組較MP組明顯縮短（41.5vs49.4月；P=0.024）。TD組的毒性較大，75歲以上基礎狀態不佳的老年患者表現尤為明顯。在前12個月的治療中，患者因非骨髓瘤相關死亡人數TD組為MP組的2倍。針對年輕MM患者（平均年齡為64歲）進行的另一項研究[3]表明，無論緩解率（63% vs 46%，P<0.001）或至疾病進展時間（22.6 vs 6.5月，P<0.001），TD組較大劑量地塞米松單用組有明顯優勢。TD組3~4級不良事件的發生率較高（79.5% vs 74.2%，P<0.001）。盡管TD的療效優於大劑量地塞米松單葯化療，但與MP方案相比在PFS及OS方面仍缺乏優勢，提示TD對那些不適宜大劑量化療及自體幹細胞移植的初診患者並非最佳選擇。
雷利度胺聯合大劑量地塞米松與大劑量地塞米松單用[4]相比，可產生較高的完全緩解率（CR）（22.1% vs 3.8%）及1年無進展生存（PFS）（77% vs 55%，P=0.002）；雷利度胺聯合低劑量地塞米松（Rd）2年OS較RD延長（87% vs 75%，P<0.001），且不良反應減少。65歲以上老年患者中上述優勢尤為顯著，表明：Rd方案仍可作為老年患者的理想選擇[5]。
MP聯合沙利度胺方案（MPT）與MP方案進行比較，MPT組³VGPR（42%~76% vs 28%~48%）以及PFS（14~27.5月 vs 10~19月）均高於MP方案。然而僅有2項研究提示MPT組OS延長（45.3~51.6月 vs 27.7~32.2月）。盡管MPT方案可能會增加3~4級非血液學不良事件的發生率，如神經系統毒性，感染，心臟毒性及深靜脈血栓形成（DVT），但75歲及其以上老年患者對沙利度胺能夠較好耐受。在預防性應用伊諾肝素後，DVT的發病率由20%降至3%[6]。
為比較不同抗凝劑的差異，義大利GIMEMA的一項Ⅲ期臨床試驗[7]，前瞻性比較低分子量肝素（LWMH）、華法令（1.25mg/d）或低劑量阿斯匹林作為初診MM患者靜脈血栓栓塞的預防用葯。低劑量華法令產生VTE的風險為3.9%，LWMH為4.5%，阿斯匹林為5.5%。患者發生VTE的概率與預防性應用抗凝劑、誘導治療及年齡之間無顯著聯系。對有VTE風險患者，LMWH，華法令及阿斯匹林可有效預防血栓。
硼替佐米聯合MP（VMP）與標准MP方案比較[8]，VMP方案在PR（71% vs 35%），CR率（30% vs 4%；P <0.001），TTP（24月 vs 16.6月，P <0.001）及3年OS（72% vs 59%，P =0.0032）等各方面均有顯著改善。在75歲以上的老年患者也能出現同樣的優勢。外周神經炎（13% vs 0%）、胃腸道並發症（20% vs 5%）及乏力（8% vs <1%）等表現VMP組較MP組明顯增多。較之MP組，VMP組感染帶狀皰疹的病患數目也高很多（14% vs 4%），預防性應用阿昔洛韋可將發病率降至3%。
VMP與硼替佐米、沙利度胺聯合潑尼松（VTP）比較[9]，兩者的PR，TTP以及OS的差別不明顯，但VTP方案導致3~4級非血液學不良反應的風險較大，包括心臟毒性（8.5% vs 0%, P <0.001），血栓栓塞事件（4%vs <1%）及周圍神經炎（9% vs 5%），從而使治療中止的發生率增高（17% vs 8%, P = 0.03）。VMP組比VTP組患者發生中性粒細胞減少症（37% vs 21%, P =0.003），血小板減少症（22% vs 12%, P =0.03）及感染（7% vs <1%, P =0.01）的風險要高。盡管兩組的療效相同，但患者較易耐受VMP。
MP聯合硼替佐米、沙利度胺（VMPT）與VMP比較[10]：VMPT組有較高的VGPR（55% vs 45%, P<0.001）及CR率（39% vs 21%, P <0.001）；尚待進一步隨訪觀察兩種方案PFS及OS。。兩組的常見不良反應（中性粒細胞減少症，血小板減少症，周圍神經病變及感染）的發病率大致相似。當硼替佐米的標准輸注劑量由每周2次（1.3 mg/m2 ，第1, 4, 8, 11天）降至每周1次（1.3 mg/m2 ，第1, 8, 15, 22天）後，3~4級周圍神經病變的發生率顯著降低，VMPT組由24%降至6%，而VMP組由14%降至2%；VMP組CR率由27%降至20%，而VMPT組則相反（36% vs 39%）。若長期隨訪的結果證明劑量下調並未降低患者的生存期，那麼每周1次用葯可成為大於74歲患者及年輕患者伴1級以上外周神經炎的理想選擇。
MRC進行了一項Ⅳ期試驗[11]，在900例患者中評價了環磷醯胺（500 mg，第1，8，15天，每3周為一療程）聯合TD（CTD）方案與標准MP方案進行比較。CTD組的PR率（82% vs 49%）及CR率（23% vs 6%）優於MP組。由於隨訪時限較短，尚未發現PFS的差異。若CTD組PFS優於MP組，CTD可作為老年患者的標准治療方案。
一項I/II期研究[12]探討馬法蘭、潑尼松及雷利度胺聯合應用的臨床療效。患者接受MTD（馬法蘭0.18 mg/kg，潑尼松2 mg/kg及雷利度胺10 mg）可獲得PR率為81%，包括³VGPR47.6%及CR24%；中位TTP及PFS為28.5個月，2年總生存期為90.5%。3或4級的中性粒細胞減少症的發生率為52.4%，42.3%的患者需要接受粒細胞集落刺激因子（G-CSF）治療。3到4級非血液病學不良反應影響較輕，包括中性粒細胞減少症導致的發熱（9.5%），皮疹（9.5%）及血栓栓塞（4.8%）。
2.2 降低強度的自體幹細胞移植(ASCT)
年老及有明顯並發症的患者通常不適宜進行大劑量馬法蘭200mg/m2預處理及其後的ASCT。兩項隨機研究將中等劑量馬法蘭100mg聯合ASCT與MP進行了比較。對65至70歲患者的研究顯示：ASCT組無事件生存期（EFS）及OS均優於MP組。對65至75歲患者，降低強度的ASCT產生的反應率優於MP，幾乎與MPT相當，但PFS與OS差別不大。與ASCT相比，MPT可顯著改善生存期，降低非血液系統不良反應的發生。提示：年齡65至70歲之間患者可以應用Mel100進行移植，但對於70至75歲的患者則MPT方案更為有效。
降低強度的ASCT前聯合使用硼替佐米，脂質體阿黴素及地塞米松（PAD）進行誘導治療，移植後使用雷利度胺聯合潑尼松（LP）鞏固治療及平台期使用雷利度胺單葯（L）維持治療的療效在65至75歲患者中得到評估[13]。經PAD治療後的CR為13%，經Mel100治療後的CR為43%，移植後應用LP-L鞏固治療的CR為73%。上述數據提示：含硼替佐米方案作為誘導治療以及雷利度胺作為平台期鞏固治療的化療方案，通過連續暴露於不同的葯物來改善治療反應率。感染是最常見的非血液學不良反應，主要發生於PAD（16.6%）誘導後及Mel100（27.1%）移植治療期間。應用雷利度胺鞏固及維持治療，患者可以很好耐受，且無累積性或持續性中性粒細胞減少症和/或血小板減少症，無周圍神經炎，其可作為長期維持治療葯物。
3 維持治療
非ASCT或ASCT後均可以採用沙利度胺進行維持治，沙利度胺治療患者的PFS有所改善，大部分研究支持可以改善OS。維持治療期間沙利度胺中止使用的原因主要為周圍神經炎，限制該葯長期應用。雷利度胺不導致神經炎的發生，故可以作為長期維持治療的理想選擇。目前經MP或其他方案誘導化療後選用何種方案進行維持治療尚未明確。
4 老年患者的治療策略
如今老年病人有多種治療方案供選擇，特別是新葯的出現。但是選擇是應該考慮新葯方案的療效與毒性。比如，對血栓栓塞風險較高的患者，MPV方案為首選；對曾出現周圍神經炎的患者，應考慮MPR方案；並發腎功能不全的患者，盡管雷利度胺經適當減量可以選用，但應選擇MPV及MPT等相對安全且易耐受方案。對體弱的極老年患者或年輕但並發嚴重肺、心、肝、腎功能不全的患者，上述方案均可選用，但建議根據臨床經驗下調葯物劑量，沙利度胺（隔日100 mg 甚或 50 mg），硼替佐米（每周一次方案）及雷利度胺（15~10 mg 甚或5 mg）[14]。
目前尚無隨機臨床試驗對比兼顧遺傳異常的方案有何優勢Mayo Clinic提出了一項以細胞遺傳學為基礎的分類方法：伴del17p，t(14;16)， t(4;14)，del13，亞二倍體，或漿細胞標記指數升高（>3%）等為高危；而t(11;14), t(6;14)，或超二倍等為低危。對不宜進行移植的低危病人採用MPT方案，而高危患者則採用MPV方案。
5 不良反應的控制
5.1 血液學毒性
MM常見症狀之一為骨髓抑制，尤其為貧血，血小板減少症多出現於疾病終末期。中性粒細胞減少是雷利度胺及烷化劑的常見不良反應之一，血小板減少症在硼替佐米使用者中也較為常見。控制骨髓抑制需要進行支持治療及劑量調控。
5.2 中性粒細胞減少症
對於中性粒細胞減少症患者，最需關注的是感染問題。輸注G-CSF是降低或預防粒細胞缺乏的一項安全有效措施。盡管使用G-CSF，若出現4級中性粒細胞減少（中性粒細胞<0.5´109/L），化療應當終止。不良反應降至2級（中性粒細胞數≥1.0´109/L），下調劑量後重始下次化療。綜合參考患者年齡、病史、疾病特點及化療葯物的骨髓抑制毒性，對高危患者為預防粒細胞減少性發熱，可以預防性使用G-CSF。
5.3 貧血
骨髓瘤相關貧血通常會隨疾病的有效治療而有所改善。促紅細胞生成素（EPO）可用來治療化療相關的貧血，靜脈補充鐵劑同樣助於改善療效。當血紅蛋白濃度小於90g/L時，推薦使用EPO；對伴有心臟病或難以進行日常生活的患者，可以早期（血紅蛋白100~120g/L）開始EPO治療。為避免輸血及貧血相關性症狀，EPO的使用劑量應使血紅蛋白濃度維持在110~120g/L。腫瘤患者血紅蛋白濃度大於120g/L血栓形成的風險增高。對於凝血高危患者，給予EPO前應仔細權衡利弊。
5.4 血小板減少症
出現4級血小板減少症（血小板計數<25´109/L）應中止治療。至少待不良反應降至2級（血小板計數≥50´109/L）後，方可將骨髓毒性葯物減量後重始化療。
5.5 腎功能衰竭
MM病人常見腎功能受損。腎衰的發病因素包括免疫球蛋白輕鏈的聚集導致近端小管受損、脫水、高鈣血症、高尿酸血症、感染以及腎毒性葯物的使用。腎功能不全病人在使用沙利度胺和硼替佐米時無需調整劑量。雷利度胺可以使用，但應密切注意其對造血功能的影響，尤其在化療的前幾個療程。應參照肌酐清除率（Ccr）劑量調整：如果Ccr為30~60mL/min，推薦劑量為每天10mg；若Ccr低於30mL/min但患者不需透析，那麼推薦劑量為隔日15mg；如果Ccr低於30mL/min且需要行透析治療，推薦於透析後當日給予5mg。
5.6 周圍神經炎
周圍神經炎是硼替佐米及沙利度胺的常見不良反應。目前尚無有效葯物可減輕神經炎症狀，治療過程中迅速降低或調整葯量為最有效的處理辦法。就硼替佐米而言，出現1級伴疼痛或2級的周圍神經炎，劑量應降至1.0mg/m2；出現2級伴疼痛或3級的周圍神經炎，應立即中止用葯，待周圍神經炎症狀緩解後以0.7mg/m2的劑量重新使用；若出現4級的圍神經炎，應立即停用。對於沙利度胺，若出現復雜的感覺障礙伴疼痛，運動障礙或干擾日常活動應立即減量或停用。若出現1級周圍神經炎，維持原量；2級，劑量減半；3級，停用，待其緩解至1級，減量後恢復使用[15]。
5.7 DVT
選擇抗栓劑時考慮如下危險因素：個性化危險因素（年齡，肥胖，VTE病史，中心靜脈導管置入，並發症諸如心臟病、慢性腎病，糖尿病，感染，制動，外科手術及先天性血栓形成傾向），骨髓瘤相關性風險（診斷依據中各項指標及高粘血症），治療相關性風險（大劑量地塞米松，多柔比星或多葯化療）。阿斯匹林用於無危險因素或僅有一項個性化或骨髓瘤相關危險因素的患者。LMWH或華法令用於存在至少兩項個體化或骨髓瘤相關性危險因素及所有使用大劑量地塞米松或多柔比星或多葯化療的患者。
4、骨髓瘤細胞25cm培養瓶大概含多少細胞
生長面積(cm2) 細胞生長數 最大工作體積
25 1000000 10ml
75 4000000 90ml
150 8000000 210ml
225 11000000 370ml
按每平方厘米MRC5個細胞生長到50000個細胞計算
Corning Costar建議每平方生長面積用0.2～0.3ml的培養基