1、多發性骨髓瘤患者特異性最強的檢查是免疫電泳還是血清蛋白電泳
為什麼必須重視血清蛋白電泳和免疫固定電泳
許多骨髓瘤患者不是很清楚血清蛋白電泳(簡稱SPEP)和免疫固定電泳的重要作用,他們(當然,主要是指IgG型患者)往往只重視免疫球蛋白定量指標,以為只要根據這個指標的變動,就可以掌握病情,調整用葯方案,用葯或停葯。
其實,這個認識是不全面的。當然,在一些地區,尚無法進行上述檢測。不過,了解和掌握相關知識確實十分必要。
在國際骨髓瘤基金會網站公布的資料、美國國家綜合癌症(cancer)網路(NCCN)發布的《NCCN 指南——多發性骨髓瘤》(2014年第2版),以及國內專家學者的著作中,血清蛋白電泳和免疫固定蛋白電泳均屬於最重要的指標之一,居於檢測體系的核心地位。
那麼,為什麼血清蛋白電泳很重要?
我們知道,產生單一的單克隆蛋白(簡稱M-蛋白)是多發性骨髓瘤的特徵性表現。蛋白質電泳是用於測定血液或尿液中單克隆蛋白量的檢測方法。該M-蛋白由惡性漿細胞(或骨髓瘤細胞)製造(合成)。在任意給定的時間,產生和釋放到血清(將血液中的血細胞去除後留下的液體部分)中或尿液中的M-蛋白量,反映人體內存在的骨髓瘤數量。釋放到血清或尿液中的該蛋白被稱為血清或尿液腫瘤標志物。只有極少數癌症(cancer)有這種類型的標志物。通過血清蛋白電泳,可在初步診斷時評估骨髓瘤負擔,以及在整個評估疾病過程中跟蹤骨髓瘤數量。人們可以通過測定M-蛋白的數量來觀察對治療的反應和緩解程度,如果有必要,還可以用確切的數字衡量患者的復發率,這是一個獨特的優勢。例如,我們可以確定一個治療反應是部分反應(PR)= 50%改善 (即M-蛋白降低50%);非常好的部分反應(VGPR)= 90%改善 (即M-蛋白降低90%);或者完全反應(CR)= 檢測不到M-蛋白。同樣,我們可以鑒定這種蛋白水平的增長, 當增長≥25%時,稱之為骨髓瘤復發。
M-蛋白的電泳測定
作為多發性骨髓瘤特徵的M-蛋白如果存在於血清中,對它的電泳試驗即稱之為血清蛋白電泳(簡稱SPEP)。同樣,當M-蛋白存在於尿液中對它的電泳試驗則稱之為尿蛋白電泳(簡稱UPEP)。為了測定單克隆或M-蛋白的量,需要以下兩條信息:
n 血清或尿液的蛋白總量是多少?
n M-蛋白占總量的百分比是多少?
關鍵的信息來自SPEP和/或UPEP。通過計算用於描述M-蛋白量的「峰」的大小(通過測定圖中峰的頂部與基線之間的面積),就能夠得到M-蛋白占總蛋白的百分比。
例如:
n M-蛋白占總蛋白的60%
n 總蛋白=12克/分升(g/dL)
n M-蛋白含量=7.2 g/dL(12的60%)
總蛋白和單克隆蛋白的百分比都會隨著時間變化。例如,隨著對治療的反應,M-蛋白占總蛋白的比例可以下降到40%,總蛋白可以下降到9 g/dL。這時可得出M-蛋白含量為3.6 g/dL,下降了50%,或者說治療達到了「部分反應」的水平。
此類系列測定和評估是所有骨髓瘤疾病監測的關鍵因素。這就是為什麼SPEP和UPEP如此重要的原因。
免疫固定電泳(IFE)用於確定M-蛋白的類型。這在基線診斷時以及對治療產生最大反應的時間點而言至關重要。如果達到完全反應,免疫固定試驗為完全陰性,即沒有可識別的單克隆蛋白。單克隆蛋白通常會與一種抗重鏈抗血清和一種抗輕鏈抗血清反應(雖然有時漿細胞只產生輕鏈,在這種情況下,單克隆蛋白與抗血清的反應將針對自由輕鏈)。免疫固定方法對微量單克隆蛋白的存在更敏感,甚至在血清蛋白電泳或尿蛋白電泳不顯示任何可見的異常時也能檢測到。但是,免疫固定不能對M蛋白進行定量。因此,這兩種方法應結合使用:電泳用來檢測單克隆蛋白並定量,免疫固定用來確定其類型。
下一個問題,電泳如何幫助治療決策?
如前所述,SPEP和/或UPEP的精確測定單克隆蛋白的量和了解骨髓瘤腫瘤帶來負擔的確切水平的能力是一個巨大的優勢。缺乏SPEP或UPEP的尖峰時,疾病監測是相當困難的。
SPEP和UPEP上M-蛋白的水平反映了目前骨髓瘤的數量。但是,認識到每個患者各不相同至關重要。例如,在做出診斷時,某些患者的血清有一個很高的峰,但是在骨髓或骨中並沒有這樣高水平的骨髓瘤。同樣,也有相反的情況:某些患者有一個低的尖峰,但是有大量骨髓瘤細胞。因此,在診斷時,使單個患者的尖峰水平與骨髓瘤數量相關聯極其重要。若尖峰低,這可能顯得特別重要,因為小的變化在對治療的反應以及潛在的進展或復發方面更顯重要。
要求定期檢測以評估治療的影響。在治療期間,每月(或每個治療周期,正常為3-6周的時間)測定血液/或尿液中的M-蛋白水平。如果治療效果不佳,在2-3個月內,下述現象將是顯而易見的:SPEP/UPEP的M-蛋白水平下降<25%或升高≥25%(進展性疾病[PD])。此時可能需要改變治療。這對與醫生討論結果和治療方案來說,是一個重要的時間點。
2、多發性骨髓瘤外周血片檢查可能出現哪些改變
多發性骨髓瘤是骨髓內漿細胞異常增生的一種惡性腫瘤。由於骨髓中有大量的異常漿細胞增殖,引起溶骨性破壞,又因血清中出現大量的異常單克隆免疫球蛋白,尿中出現本周氏蛋白,引起腎功能的損害 ,貧血、免疫功能異常。
由於骨髓中正常粒細胞、紅細胞及血小板增生受抑制,所以多發性骨髓瘤患者可出現全血細胞減少。血塗片上紅細胞呈緡錢狀排列,是由於紅細胞上包裹了異常免疫球蛋白,使得紅細胞表面負電荷下降,相互之間排斥力下降而相互凝集。紅細胞凝集現象可能給紅細胞計數及血型檢查造成困難。
3、多發性骨髓瘤檢查需要多少錢
一般情況下檢查的項目不同。花費不一樣的,不同等級的醫院和不同地區收費也不一樣的。如果單純的檢查血常規,骨髓穿刺檢查等,用不了多少錢的。如果做全身的檢查。可能費用會比較多的。大概在1萬多塊錢左右。建議到正規三甲以上醫院骨科檢查,可以做血常規檢查,局部x光照相檢查,CT檢查。必要時可以做骨髓穿刺檢查等。明確診斷,對症化學葯物治療,同時配合放療。生活中注意調養,多喝水,進食營養豐富的易消化飲食。
4、確診多發性骨髓瘤的主要檢查方法是什麼?
多發性骨髓瘤起病隱匿,初起時表現往往不典型,如尚不嚴重的骨痛、體檢或因其他疾病而化驗時意外發現了輕度貧血、血沉增快、血清球蛋白增高或尿液檢查發現有蛋白等異常。只要診治的醫師想到有多發性骨髓瘤的可能,就應該作進一步的檢查,以排除或證實多發性骨髓瘤的診斷。確診多發性骨髓瘤的主要方法是骨髓檢查,也就是醫師為患者進行骨髓穿刺。取得約0.2毫升骨髓液,塗在玻璃片上製成骨髓片。經染色後在光學顯微鏡下觀察。正常人骨髓片上漿細胞很少,低於2%。如果漿細胞有不同程度的增多,少者佔5%-10%,多者可達90%以上,特別是這些漿細胞的形態與正常的有顯著變化,這時本病的診斷可以肯定。這些腫瘤性的漿細胞在數量增多的同時,形態也有了改變,它們的體積比正常漿細胞大,外形常不規則,比較幼稚(處於漿細胞發育的早期階段),細胞核不止一個,可見2個、3個甚至多個,核內的核仁明顯,似有1-2個「大眼睛」樣。胞質內有空泡和染成紅色的嗜酸小體。在電子顯微鏡下可見這類細胞內合成單克隆免疫球蛋白的細胞器很發達。有時也發現某些疾病的病人骨髓中漿細胞也高於正常人,其比例可>3%,但絕不超過10%。其形態都是正常的,一般均是成熟的漿細胞,這些屬於相對性的漿細胞增多或反應性漿細胞增多。前者見於再生障礙性貧血、粒細胞缺乏症時,正常造血細胞減少,而漿細胞的比例相對增高。反應性漿細胞增多見於慢性炎症、病毒感染、風濕病、肝病、淋巴瘤和癌腫轉移等。此時必須注意與多發性骨髓瘤加以鑒別,以免誤診。由於骨髓瘤細胞在骨髓內的分布不是很均勻的,所以偶爾一次骨髓穿刺有時還不能切中要害,下不了結論,常需更換部位重復檢查。骨髓活組織檢查可以取出小塊骨髓組織,進行切片檢查。一般來說陽性率要高於骨髓穿刺塗片檢查,因而也常被醫師們採用。特殊類型的多發性骨髓瘤,如孤立性骨髓瘤、漿細胞瘤,在骨髓內並無彌散性的浸潤,所以一般常用部位的骨髓穿刺不可能獲得病變的證據,只有在病變的部位進行穿刺才能得到肯定的結果。盡管這些病人中的大多數最終也會發展為多發性骨髓瘤。
5、怎樣診斷多發性骨髓瘤,怎樣才能快速確診
多發性骨髓瘤是較易發生誤診的內科疾患之一。在臨床上常被誤診為「骨質疏鬆」、「骨轉移癌」、「腰椎結核」、「腎病」、「復發性肺炎」、「泌尿系感染」等病。在診斷時又需與反應性漿細胞增多症、意義未明單克隆免疫球蛋白血症、原發性巨球蛋白血症、原發性系統性澱粉樣變性、伴發於非漿細胞病的單克隆免疫球蛋白增多、骨轉移癌、原發於骨的腫瘤、原發性腎病、甲狀旁腺功能亢進等病鑒別。國內曾有報道2547例MM的臨床誤診率高達69%,可見MM的鑒別診斷是臨床醫師應該注意的重要問題。因為病情復雜,所以也不可能有什麼快速准確的診斷方法:
1.反應性漿細胞增多症 因此,多種病原體(病毒、結核菌等)、抗原(葯物、腫瘤等)、機體免疫功能紊亂(舍格倫綜合征、類風濕性關節炎等)均可引起反應性漿細胞增多和免疫球蛋白水平增高,需與多發性骨髓瘤鑒別。鑒別要點如下:
(1)骨髓瘤中漿細胞增多有限:一般≥3%但<10%且均為正常成熟漿細胞,而MM骨髓漿細胞常>15%且有幼稚漿細胞(骨髓瘤細胞)出現。
(2)反應性漿細胞增多症:所分泌的免疫球蛋白屬正常多克隆性且水平升高有限(如IgG<30g/L),而MM分泌的免疫球蛋白是單克隆性(即M成分)且水平升高顯著(如IgG>30g/L)。
(3)反應性漿細胞增多症本身不引起臨床症狀:其臨床表現取決於原發病,故無貧血、骨痛、骨質破壞、低白蛋白血症、正常免疫球蛋白減少、高鈣血症、高黏滯綜合征等MM的相關臨床表現。
(4)反應性漿細胞增多症有其原發性疾病的臨床表現。
2.意義未明單克隆免疫球蛋白血症MGUS MGUS和MM同為老年性疾患,且都有單克隆免疫球蛋白增多,兩者有相似之處,易於混淆。但是,MGUS不需治療,僅需隨診觀察,而MM為惡性腫瘤,應接受治療,且預後不良,故需注意兩者的鑒別(表4)。
應當強調,在符合MGUS診斷標準的患者中,有相當部分患者最終會發展為MM或其他惡性漿細胞病或B淋巴細胞惡性疾病。Kyle等報告,1960~1999年在Mayo臨床醫學中心診斷MGUS 1384例,長期隨診10年後12%、隨診20年後20%、隨診30年後25%的MGUS將發展為MM或其他漿細胞疾病(巨球蛋白血症、系統性澱粉樣變性)或B淋巴細胞惡性增殖性疾病(慢性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤),即MGUS以每年1%的速度轉化為惡性疾病,其中主要是轉化為MM。Cesana等報告1104例MGUS,隨診中位時間65個月(12~239個月),64例(5.8%)發展為MM,1例發展為髓外漿細胞瘤,12例發展為Waldenstrom巨球蛋白血症,6例發展為非霍奇金淋巴瘤,1例發展為慢性淋巴細胞白血病。Gregerson等報告丹麥的North Jutland在1978~1993年共診斷MGSU 1324例。其中97例(9.3%)最終發展為MM或其他惡性漿細胞病。
MGUS轉化為MM或其他惡性漿細胞病的機制尚未闡明。Rasillo和Konigsherg等的研究提示,染色體13q-與MGUS轉化為MM
實驗室檢查:
實驗室檢查對MM的診斷、分型、臨床分期及預後判斷都有重要意義。
1.外周血 貧血見於絕大多數患者,隨病情進展而加重。一般屬正細胞正色素性貧血,但可有大細胞性貧血伴骨髓幼紅細胞巨幼樣變,也可因有失血而表現小細胞低色素性貧血。紅細胞常呈緡錢狀排列,血沉也明顯加快,常達80~100mm/h以上,此因異常球蛋白包裹紅細胞表面使紅細胞表面負電荷之間排斥力下降而相互聚集的結果。紅細胞聚集現象可能給紅細胞計數、血型檢查造成困難。
白細胞計數正常或減少。白細胞減少與骨髓造血功能受損及白細胞凝集素的存在有關。白細胞分類計數常顯示淋巴細胞相對增多至40%~55%。外周血塗片偶可見到個別瘤細胞,若出現大量瘤細胞,應考慮為漿細胞白血病。
血小板計數正常或減少。血小板減少的原因是骨髓造血功能受抑和血小板凝集素存在的緣故。當血小板表面被異常球蛋白覆蓋時,功能受到影響,可成為出血的原因之一。
2.骨髓象 骨髓瘤細胞的出現是MM的主要特徵。瘤細胞數量多少不等,一般都佔有核細胞5%以上,多者可達80%~95%以上。骨髓一般呈增生性骨髓象,各系統比例與瘤細胞數量有關,當瘤細胞所佔比例較小時,粒細胞和紅細胞系比例可大致正常,巨核細胞數也可在正常范圍;當瘤細胞數量較多,所佔比例較大時,粒細胞系、紅細胞系及巨核細胞均可明顯減少。值得提出的是,在部分患者,特別在病程早期,骨髓瘤細胞可呈灶性分布,單個部位骨髓穿刺不一定檢出骨髓瘤細胞,此時應作多部位骨髓穿刺或骨髓活檢,方可發現瘤細胞。瘤細胞易位於塗片尾部,應注意檢查塗片尾部。
骨髓瘤細胞形態呈多樣性。分化良好者與正常成熟漿細胞形態相似,分化不良者呈典型骨髓瘤細胞形態,而多數瘤細胞形態似幼漿細胞或漿母細胞形態。同一患者的骨髓中可出現形態不一的骨髓瘤細胞。典型骨髓瘤細胞較成熟漿細胞大,直徑為30~50μm細胞外形不規則,可有偽足,胞質藍染,核旁空暈消失或不明顯,胞質中可見泡壁含核糖核酸、泡內含中性核蛋白的空泡,也可見到含本-周蛋白的類棒狀小體,以及外層含免疫球蛋白,而內含糖蛋白的拉塞爾小體(Ruseu小體),核較大,核染色質細致,有一或兩個核仁。少數瘤細胞具有雙核或多核,但核分裂並不常見。IgA型骨髓瘤細胞胞質經瑞特染色可呈火焰狀,此因嗜鹼性糖蛋白被嗜酸性糖蛋白取代的緣故。據觀察,瘤細胞形態近似成熟漿細胞者病程進展較慢,瘤細胞形態呈分化不良者病程進展較快。
在透射電子顯微鏡下,瘤細胞的顯著特徵是內質網的增多和擴大,高爾基(Golgi)體極為發達。擴大的粗面內質網內含無定形物、橢圓形小體,這些物質與血清中M蛋白有關。發達的高爾基體內含緻密小體和空泡。線粒體也增多、增大,嵴豐富。常可見到胞質內有空泡、拉塞爾小體、結晶體、包涵體。胞核大而圓,常偏於一側,核染色質較粗,核仁大而多形化,有時可見核內包涵體。胞核與胞質發育成熟程度不成比例是瘤細胞在透射電子顯微鏡下的重要特徵。
應用抗免疫球蛋白的重鏈抗體和抗免疫球蛋白輕鏈抗體,進行免疫熒光法檢查,可發現骨髓瘤細胞呈陽性,但僅含有一種重鏈和一種輕鏈,與其血清中M蛋白(M protein)的重鏈、輕鏈類型一致。
3.血清異常單克隆免疫球蛋白 異常單克隆免疫球蛋白增多引起的高球蛋白血症是本病的重要特徵之一。血清清蛋白減少或正常,A/G比例常倒置。異常單克隆免疫球蛋白大量增多的同時,正常免疫球蛋白常明顯減少。檢測血清異常單克隆免疫球蛋白的方法有下述幾種:
(1)血清蛋白醋酸纖維薄膜電泳:異常增多的單克隆免疫球蛋白表現為一濃集的窄帶,經密度掃描儀繪出的圖像表現為一窄底高峰,其峰高度至少較峰底寬度大2倍以上,即M成分(或稱M蛋白)。這是由於單克隆免疫球蛋白的相對分子質量大小、氨基酸組成、所帶電荷完全相同,因而在電場的泳動速度完全相同的緣故。M成分可出現在γ區(IgG,IgM)、β或α2區(IgA),這取決於單克隆免疫球蛋白的類型。當M成分顯著增多時,其他免疫球蛋白及血清清蛋白常明顯減少。
(2)免疫電泳:單克隆免疫球蛋白在免疫電泳上表現為異常沉澱弧,在出現一種異常重鏈沉澱弧和一種異常輕鏈沉澱弧的同時,另一種輕鏈和其他類型重鏈常明顯減少。根據免疫電泳結果可以確定單克隆免疫球蛋白類型,從而對多發性骨髓瘤進行分型,即IgG型、IgA型、IgM型、IgD型、IgE型、輕鏈型、雙克隆或多克隆型、不分泌型。
(3)聚合酶鏈反應(PCR):近年來採用PCR技術檢測免疫球蛋白重鏈基因重排作為單克隆B細胞——漿細胞惡性增生的標記,用於本病的診斷及與良性反應性免疫球蛋白增多的鑒別診斷。用上述方法檢出單克隆免疫球蛋白後,尚需進行定量,目前多採用速率散射比濁法(rate nephelometry)確定免疫球蛋白濃度。
4.尿液 常規檢查常發現有蛋白尿、鏡下血尿,但管型少見,有時可見到漿(瘤)細胞。具有診斷意義的是尿中出現本周蛋白,又稱凝溶蛋白,該蛋白在酸化的尿液中加熱至50~60℃時發生凝固,但進一步加熱則又溶解。本-周蛋白就是自腎臟排出的免疫球蛋白輕鏈。在多發性骨髓瘤,瘤細胞不僅合成和分泌大量單克隆免疫球蛋白,而且重鏈與輕鏈的合成比例失調,往往有過多輕鏈生成,故血中輕鏈濃度明顯升高。輕鏈的相對分子質量僅23000,可通過腎小球基底膜而排出,故出現本-周蛋白尿。由於單克隆漿(瘤)細胞儀能合成一種輕鏈(κ或λ鏈),故本-周蛋白僅為一種輕鏈。應用免疫電泳可確定本-周蛋白為何種輕鏈。近年來採用速率散射比濁法定量測定尿中輕鏈含量,顯著提高了尿液輕鏈檢測的敏感度和精確度。既往用酸加熱法檢測本-周蛋白的陽性率為30%~60%,且有假陽性。而採用尿液輕鏈定量法的陽性率幾近100%,且不出現假陽性。正常人尿中有κ和λ兩種輕鏈,含量均低。尿中出現大量單一輕鏈,而另一種輕鏈含量減低甚至檢測不出,是MM的特徵之一。
5.腎功能 腎功能常受損,尤多見於病程中期、晚期。血肌酐、尿素氮、內生肌酐清除率測定、酚紅排泄試驗、放射性核素腎圖等檢查可確定腎功能是否受損及受損程度。晚期可發生尿毒症,成為死因之一。當患者有大量本-周蛋白尿時,應避免進行靜脈腎盂造影,因造影劑可能與本-周蛋白發生反應而導致急性腎功能衰竭。
6.血液生化異常 血鈣常升高,國外報告高鈣血症在MM的發生率為30%~60%,國內報告發生率為15%
其他輔助檢查:
1.X射線及其他影像學檢查 X射線檢查在本病診斷上具有重要意義。本病的X射線表現有下述4種:①彌漫性骨質疏鬆:瘤細胞浸潤及瘤細胞分泌激活破骨細胞的因子(IL-1、淋巴細胞毒素、TNF、OAF)引起普遍性骨質疏鬆。脊椎骨、肋骨、盆骨、顱骨常表現明顯,也可見於四肢長骨。②溶骨性病變:骨質疏鬆病變的進一步發展即造成溶骨性病變。多發性圓形或卵圓形、邊緣清晰銳利似穿鑿樣溶骨性病變是本病的典型X射線徵象,常見於顱骨、盆骨、肋骨、脊椎骨,偶見於四肢骨骼。③病理性骨折:骨折在骨質破壞的基礎上發生,最常見於下胸椎和上腰椎,多表現為壓縮性骨折。其次見於肋骨、鎖骨、盆骨,偶見於四肢骨骼。④骨質硬化:此種病變少見,一般表現為局限性骨質硬化,出現在溶骨性病變周圍。彌漫性骨質硬化罕見。IgD型骨髓瘤較易並發骨質硬化。γ-骨顯像是近年來用於檢查骨質異常的手段之一。在本病,溶骨性病變表現為病變部位有放射線濃集。此法可一次顯示周身骨骼,且較X射線敏感。X射線僅在骨骼脫鈣達30%以上時才能顯示出病變,而γ-骨顯像在病變早期即可出現放射線濃集徵象。但值得指出的是,γ-骨顯像雖然敏感性較高,但特異性卻不高,任何原因引起的骨質代謝增高均可導致放射線濃集徵象,故應注意鑒別。CT和磁共振成像(MRI)也用於本病的診斷性檢查,特別當骨髓瘤侵犯中樞神經系統或脊椎骨壓縮性骨折損傷脊髓、神經根時,CT及(或)MRI檢查可為診斷提供重要信息。
2.B超 腎功能損害,泌尿結石、心肌肥厚者可提示。
3.放射性核素 腎圖檢查可確定腎功能損害程度。
6、多發性骨髓瘤k輕鏈一般高於正常多少
血清J/K輕鏈比值測定對多發性骨髓瘤的診斷價值
目的 探討免疫速率散射比濁法測定血清J/K比值及其在多發性骨髓瘤中的臨床價值。方法 以多發性骨髓瘤患者25例、良性M蛋白病患者28例及健康人120例為研究對象,採用Immage特定蛋白儀測定血清J/K比值,並分析三組檢測結果的差異。結果 以J/K>2.4為陽性判斷標准,有0.8%正常人為陽性,J、K型良性M蛋白病組陽性檢出率分別為23.1%和26.7%,J、K型多發性骨髓瘤組陽性檢出率分別為92.3%和100.0%。結論 應用免疫速率散射比濁法採用Im2mage特定蛋白儀測定J、K輕鏈的靈敏度和穩定性均較高,J/K比值預測多發性骨髓瘤具有較高的准確性。
7、多發骨髓瘤晚期是怎麼引起的?會有什麼症狀?謝謝好心人幫幫忙
多發性骨髓瘤(Multiple myeloma,簡稱MM)是骨髓內漿細胞異常增生的一種惡性腫瘤。由於
骨髓中有大量的異常漿細胞增殖,引起溶骨性破壞,又因血清中出現大
量的異常單克隆免疫球蛋白,尿中出現本周氏蛋白,引起腎功能的損害
,貧血、免疫功能異常。 MM起病徐緩,早期可數月至數年無症狀。出
現臨床症狀繁多,常見貧血、骨痛、低熱、出血、感染、腎功能不全,
隨著病情進展,可出現髓組織浸潤、M球蛋白比例異常增高,從而導致
肝脾淋巴結腫大、反復感染、出血、高粘綜合征、腎功能衰竭等。
MM的發病年齡多見於中年和老年,以50-60歲之間為多,男性多
於女性,男女之比約為2:1。MM在所有腫瘤中所佔比例為1%,占血液腫
瘤的10%。本病的自然病程為0.5-1年,經治療後生存期明顯延長或長
期「帶病生存」。
【病因】
迄今尚未完全闡明,可能的病因有電離輻射、接觸工業或農業毒物,與慢性感染、慢性抗原刺激
有關,還可能與遺傳有關,以及與IL-6等細胞因子有關。日本原子彈爆炸後倖存者中,骨髓瘤的發病
率與死亡率均有增加。本病可發生於慢性骨髓炎、腎盂腎炎、結核病、慢性肝炎、自身免疫性疾病的
基礎上,因為長期慢性感染可表現為淋巴-網狀系統增生,自身免疫反應及高丙種球蛋白血症。
【分型】
1.一般分型,可分為5型:(1)孤立型;(2)多發型;(3)彌漫型;(4)髓外型;(5)白
血病型。
2.根據免疫球蛋白分型
(1)IgG型:多見,佔50%-60%,易感染,高鈣血症和澱粉樣變較少見。
(2)IgA型:佔25%,高鈣血症明顯,合並澱粉樣變,出現凝血異常及出血傾向機會較多,預後
較差。
(3)IgD型:很少見,僅佔1.5%,瘤細胞分化較差,易並發漿細胞性白血病,幾乎100%合並腎功
能損害,生存期短。
(4)IgM型:少見,易發生高粘滯血症或雷諾氏現象。
(5)輕鏈型:佔20%,80%-100%有本周氏蛋白尿,易合並腎功能衰竭和澱粉樣變性,預後很差
(6)IgE型:很罕見。
(7)非分泌型:佔1%以下,血與尿中無異常免疫球蛋白,骨髓中漿細胞增高,有溶骨改變或彌
漫性骨質疏鬆。
【臨床表現】
MM起病徐緩,可有數月至十多年無症狀期,早期易被誤診。MM的臨床表現繁多,主要有貧血、骨
痛、腎功能不全、感染、出血、神經症狀、高鈣血症、澱粉樣變等。
症狀:
(一)MM瘤細胞浸潤表現
1.骨痛、骨骼變形和病理骨折 骨髓瘤細胞分泌破骨細胞活性因子而激活破骨細胞,使骨質溶
解、破壞,骨骼疼痛是最常見早期出現的症狀,約佔70%,多為腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由於瘤細胞對
骨質破壞,引起病理性骨折,可多處骨折同時存在。
2.貧血和出血 貧血較常見,為首發症狀,早期貧血輕,後期貧血嚴重。血小板減少,出血症
狀多見、皮膚粘膜出血較多見,嚴重可見內臟及顱內出血。
3.肝、脾、淋巴結和腎臟浸潤 肝、脾輕度、中度腫大,頸部淋巴結腫大,骨髓瘤腎。
4.其他症狀 部分病人在早期或後期可出現肢體癱瘓、嗜睡、昏迷、復視、失明、視力減退。
(二)骨髓瘤細胞分泌大量M蛋白引起的症狀
1.繼發感染 感染多見於細菌,亦可見真菌、病毒,最常見為細菌性肺炎、泌尿系感染、敗血
症,病毒性帶狀庖疹也可見。
2.腎功能損害 50%-70%病人尿檢有蛋白、紅細胞、白細胞、管型,出現慢性腎功能衰竭、高
磷酸血症、高鈣血症、高尿酸血症,可形成尿酸結石。
3.高粘滯綜合征 約為2%-5%發生率,頭暈、眼花、視力障礙,並可突發暈厥、意識障礙。多
見於IgM型MM。
4.澱粉樣變 發生率為5%-10%,常發生於舌、皮膚、心臟、胃腸道等部位。
(三)漿細胞性白血病 符合外周血漿細胞數大於20%,肝脾腫大,白細胞數大於15×109/L,則為
漿細胞白血病。
體征: Ⅱ、Ⅲ期病人見貧血貌,瞼結膜蒼白,有或無淋巴結腫大
,心率增快,肝脾輕、中度腫大,胸骨、肋骨、腰椎骨等部位壓痛,或
骨局部觸及骨腫塊,或有病理性骨折,伴出血可見皮膚瘀點瘀斑,伴肺
部感染時,常有濕啰音。
常見並發症: 主要有肺炎、泌尿系感染、敗血症、腎功能衰竭、
病理性骨折。
【診斷標准】
1.骨髓中漿細胞>15%,並有異常漿細胞(骨髓瘤細胞)或骨髓活檢為漿細胞瘤。為主要的診斷
依據。
2.血清中出現大量單克隆免疫球蛋白(M蛋白),IgG>35g/L;IgA>20g/L;IgD>2.0g/L;
IgE>2.0g/L;IgM>15g/L或尿中出現單克隆免疫球蛋白輕鏈,輕鏈排出>1g/24小時。
3.無其他原因的溶骨病變或廣泛性骨質疏鬆。
【常規治療】
(一) 化療 一般採用各種聯合化療方案,初治病人可以選用各方案;在化療取得完全緩解後,
用VCAP、MEPP方案。 MM聯合化療方案.MM患者多年老體弱,全身情況差,過分化療並無益處。
(二) 對症治療
1.感染 細菌感染,應選用抗生素。
2.高鈣血症 增加補液量,多飲水使尿量每日>2000ml,促進鈣的排泄。
3.高尿酸血症 大量補液,口服或靜脈注射碳酸氫鈉,別呤醇100ml/次。
4.貧血 可運用雄性激素。
5.腎功能衰竭
(三) 放射治療 能使腫塊消失,解除局部疼痛,照射200-300cGy骨痛可以減輕。
(四) 干擾素 大劑量α-干擾素能抑制骨髓細胞瘤的增值。臨床應用干擾素聯合化療的方法治
療本病,能提高化療化療的完全緩解率。用法:(3~5)×10,6單位皮下注射,每周3次,用4-6周.
【預後與轉歸】
多發性骨髓瘤的預後,未經治療的病人中位生存期位6個月,化療後的中位生存期為3年。經綜合
治療後中位生存期可達到5-10年,甚至更長。生存期與年齡,分型,分期以及治療措施有關。
目前影響MM預後的因素有:
(1)漿細胞標記指數;
(2)β2-漿細胞幼稚程度;
(3)微球蛋白水平;
(4)血漿中IL-6效價,可溶性IL-6受體水平;
(5)血漿乳酸脫氫酶水平;
(6)C反應蛋白水平
(7)患者年齡;
(8)血漿單克隆蛋白含量;
(9)胸腺嘧啶核苷激酶水平;
(10)是否能避免多葯耐葯現象的出現,如「活性植物療法」的使用及植物葯物應用。
【難點與對策】
多發性骨髓瘤是一種進展性的疾病,應用化療治療取得緩解後,大多數病人都會復發,且一部分
病人對原先的化療葯物產生了耐葯,加大劑量並不能使患者再次獲得緩解,反而容易對骨髓產生抑制
,並發感染,或出現肝功能損害,疾病終末期的病人,貧血進行性加重,出血,腫瘤細胞增長加快,
多部位的溶骨性改變,出現腎功能衰竭,此時患者對化療反映很差,生存期只有幾個月。故關於本病
的多葯耐葯,尋求新的有效葯物,延長緩解期,延緩疾病的進展,以及如何進行中西醫結合治療等一
系列問題成為我們治療上的難點。
難點之一:關於多發性骨髓瘤的早期診斷問題
多發性骨髓瘤的臨床表現復雜,誤診率很高,患者就診時的主訴
各不相同,首診的科室較多,臨床醫生常常錯誤的根據單一的症狀而診
斷為某一病,引起誤診,文獻中綜合統計2547例MM誤診率高達69.1%。
另外實驗室檢查中,某些特異性檢查陽性率不高,這也是一個原因。故
臨床醫生應該對40以上病人出現不明原因腰痛,骨關節疼痛或骨質疏鬆
,不明原因貧血,蛋白尿,以及反復腹部感染,引起高度重視並做相應
的檢查,如血尿免疫電泳,骨髓穿刺檢查,以及頭顱,骨盆等部位X線
攝片。從而提高早期診斷率,減少誤診率,對延長生存期有很好的作用
難點之二:關於難治性或復發性多發性骨髓瘤的治療問題 多發性骨髓瘤易出現對多種化療葯物耐
葯即所謂的多葯耐葯(MDR),一旦出現MDR,增加了治療難度,MDR是提高骨髓瘤患者治療效果的最顯
著障礙。由於MDR的存在,使MM成為難治性或復發性MM,這類患者的治療非常棘手。治療對策包括採用
積極的中醫葯治療。中醫葯治療可貫穿於MM治療的全過程,臨床研究表明,活性植物葯材對MM的有效
治療是通過多靶點、多層面而達到治療效果。而對植物葯材有效的病例很少出現耐葯現象,有些學者
認為,對MM的治療植物葯材顯示出巨大的潛力,有著很重要的研究價值。
【獨特療法】
我院運用腎、脾、骨髓三經同治的「非輸血非化療免疫平衡療法」,結合現代高科技的基因療法
成功的研製出「龜鹿生血湯」、「再障1-8」、「犀角地黃素」、「青黃散」、「血小板特效1號」系
列化方劑;打破了白血病靠化療,貧血靠輸血的傳統療法,以見病思源,治病求本、標本兼治等理論
,採取獨特的配方興奮骨髓,運用「清毒換髓法」和「活血化瘀法」「基因療法」三聯法改善骨髓造
血微環境與微循環,恢復造血幹細胞功能,誘導不正常的幼稚細胞分化凋亡,使造血幹細胞有一個理
想的生存環境而恢復功能,血象逐步恢復正常。而針對臨床上白血病前期病變即骨髓增生異常綜合症
的早期症狀不典型或根本無明顯和體征提出了,清髓生血「的理論,清理骨髓毒素,糾正骨髓病態造
血,刺激骨髓造血,同時結合」扶正祛邪「的治療方法,使「扶正不留邪,邪去不傷正」有效地防止
了MDS向白血病的進一步惡化。再障是骨髓勞損造成的生血功能障礙,而腎為先天之本,精血之臟,腎
精虧損,則骨髓不充,髓虛則精血不能復生,但單純補腎往往效果不好,這是因為脾腎有先後天依賴
關系,脾為氣血生化之源,既所謂先天滋後天,後天養先天,在補腎的同時加用建脾葯如黃芪,白術
,甘草,茯苓等其療效更加明顯。我們在臨床中還發現活血化瘀葯具有改善造血微環境和調節免疫作
用,能清除髓海瘀阻而有利於血細胞的再生,既瘀血不去,新血不生。在應用補腎建脾葯效果不佳而又
無明顯出血傾向的病例,加用活血化瘀葯往往可以獲得良好的療效。
【典型病例】
許文君,女, 63歲,福建省廈門市,郵編:361012。
患者1999年2月份因「腰骶、右髖部疼痛伴乏力二月余,加重並胸悶氣短3天」之主訴經廈門市醫
院診斷為「多發性骨髓瘤」。其後進行放化療獲部分緩解,六次化療後效差,骨髓造血受抑嚴重,白
細胞在0.7~2.1×109/L 間變化,疼痛部位增多且加重,體質下降、厭食、夜難寢。家屬考慮到化療
只能降低瘤細胞,停後易復發且老人身體已被催垮,胃腸反應重的現實情況。於2000年1月經治癒患者
介紹來我院就診時全身呈遊走性刺痛,腰骶部疼痛劇烈,強迫半卧位,服「曲馬多」疼稍可減輕。重
度乏力、四肢沉困、心悸、氣短、咳嗽、胸悶、盜汗,食納差,腕脹,小便色黃,夜尿頻,心煩、多
夢、口乾思飲,午後至夜間體溫37.3~38.9℃。血象:WBC2.9×109/L、RBC 2.44×1012/L、
HGB62g/L、PLT69×109/L。胸部X線檢查:左側胸腔積液。原病理切片:小細胞肉瘤(漿細胞瘤)(骶
尾骨病灶組織高惡度性)。ECT:骶尾部、髂骨、腰L4-5椎體、左側4-6前肋多部位骨質穿鑿、疏鬆樣
低密度破壞灶。診斷:多發性骨髓瘤(IgG型),中醫診斷:骨痹 懸飲. 患者診斷明確,多次化療
後已對放化療產生耐葯,毒副作用蓄加,正虛愈損,脾失健運、肺失宣降,痰濁形成,痰濕瘀阻,出
現骨髓嚴重受抑、胸腔積液、疼痛出現。經我院博士專家組會診後給予「中葯+基因療法」特殊治療半
月時腰骶部疼痛明顯減輕,胸肋部疼痛消失,胸水減少,胸悶氣短、咳嗽盜汗現象基本消失,食慾增
加,精神及夜休好轉,一月時查血象:WBC4.2×109/L、HGB108g/L、PLT103×109/L、N67%,L31%,
X線胸片示:左側胸腔積液消失。第二療程治療中機體全面好轉。第四療程結束仍持續完全緩解,停止
化療,ECT示「原多部位骨質破壞灶骨密度基本恢復性改變」,患者自我獨立生活,無任何不適症狀。
階段性鞏固後,患者至今如常人生活,獲臨床治癒。
戴勛,男,19歲,山西省運城市人。郵編:044000。患者於1999年2月份因「骶尾骨,雙足部疼痛,麻
木伴乏力兩個月,加重並胸部,腰部疼痛半月」經過山西醫科大學附屬醫院診斷為多發性骨髓瘤。其
後進行放化療,數次化療療效不佳,骨髓造血受抑制嚴重,。2004年一月經介紹來我院就診時,全身
呈遊走性刺痛,腰骶部疼痛加重,半卧位,負重時加重,服「曲馬多」時稍減輕。心悸,氣短,咳嗽
,胸悶,盜汗,食慾差,尿液色黃,夜尿頻,多夢。查血象:WBC2900,Hb62克/L。胸部X線檢查:左側
胸腔積液。原病理切片:小細胞肉瘤(漿細胞瘤),ECT:骶尾部,髂骨,腰L4-5椎體,左側4-6前肋多
部位骨質破壞灶。診斷為:多發性骨髓瘤並發胸腔積液,給予中葯治療一月後原腰部疼痛明顯減輕,
胸肋部疼痛消失,胸悶氣短,咳嗽盜汗現象基本消失,食慾增加,精神好轉。2月9日血象:
WBC4200,Hb108g/L,N67%,L31%,X線胸片示:左側胸腔積液消失。三個月後ECT示「原多部位骨質破壞
灶骨密度大多數恢復性改變「。患者自我獨立生活,無任何不適症狀。階段性鞏固後,患者至今如常
人生活,臨床治癒。
8、多發性骨髓瘤的檢查
1.生化常規檢查
血清異常球蛋白增多,而白蛋白正常或減少。尿凝溶蛋白(又稱尿本周氏蛋白)半數陽性。
在患者的蛋白電泳或M蛋白鑒定結果中會出現特徵性的高尖的「M峰」或「M蛋白」。故常規生化檢查中,若球蛋白總量增多或蛋白電泳中出現異常高尖的「M峰」,應到血液科就診,除外骨髓瘤的診斷。
2.血常規檢查
貧血多呈正細胞、正色素性,血小板正常或偏低。
3.骨髓檢查
漿細胞數目異常增多≥10%,為形態異常的原始或幼稚漿細胞。
4.骨骼X線檢查
可見多發性溶骨性穿鑿樣骨質缺損區或骨質疏鬆、病理性骨折。
對於MM患者的骨損害,一般認為CT、核磁共振(MRI)等發現病變的機會早於X線檢查;這些影像學手段檢查對骨損害病變的敏感性依次為:PET-CT>MRI>CT>X線。
5.染色體、熒光原位雜交技術(FISH)等生物學檢查
骨髓染色體17p13缺失,和/或t(4;14)和/或t(14;16)異常,往往提示高危。熒光原位雜交技術(FISH),特別是用CD138(在大多數骨髓瘤細胞表達陽性)磁珠純化後的FISH即iFISH檢查,更能提高檢驗的陽性率。這一檢測已被用於2015年新修訂的國際預後分期系統(R-ISS分期系統)中。
6.血清游離輕鏈檢查
較普通的血或尿輕鏈檢查敏感性高,已被國際骨髓瘤工作組(IMWG)專家定義為嚴格完全緩解(sCR)的療效標准。若MM患者治療後,血清游離輕鏈由陽性轉為陰性,其療效為嚴格完全緩解。
9、多發性骨髓瘤特徵性細胞
漿細胞免疫學檢查
隨著對MM認識的逐漸深入, 人們越來越重視骨髓瘤細胞免疫表型的相關特徵及其對MM的診斷、治療和預後等臨床意義。在臨床上, 通過檢測細胞表面所表達抗原的強弱、異常抗原的出現, 包括有無細胞內免疫球蛋白的輕鏈限制性, 可以把骨髓瘤細胞和正常漿細胞區別開來。正常漿細胞表面強表達CD38和CD27, 表達CD138, 且無輕鏈限制性, 與正常成熟B細胞相比, CD45和CD19的表達較弱, 不表達CD56、CD117、CD28, 同時不表達B系抗原如CD20、CD22。典型的骨髓瘤細胞免疫分型特點為:異常表達CD28、CD117、CD20、CD56、CD13、CD33、CD27和弱表達CD38, 不表達CD19和CD45, 並且有輕鏈限制性。
漿細胞免疫標記對反應性漿細胞增多症與克隆性漿細胞增生的鑒別有一定價值, 並可用於微小殘留病灶的檢測。但在鑒別良、惡性漿細胞病時, 應同時結合其它指標, 如漿細胞形態學、M蛋白鑒定等。
MM骨病標志物
高達90%的MM在初診時或在病程中出現骨質破壞, 其本質為溶骨性病變, 大多難以痊癒, 表現為骨痛、溶骨性病變、彌漫性骨質疏鬆[37]。60%以上的患者發生病理性骨折。由於MM患者的破骨細胞活性增強而成骨細胞活性相對受抑, 導致骨質吸收、破壞增強而成骨、骨的重塑減少, 因此臨床上除影像學檢查外, 反映骨質破壞的標志物也可用於MM骨病檢測。
近年來, 關於細胞遺傳學異常的相關研究以及對骨髓微環境越來越深的理解, 均為MM的發病機制提供更多的依據; 也為新的聯合治療方案和新葯研發奠定了基礎[39]。同時實驗技術的進步使得臨床的診斷得到不斷提高。