1、骨髓可見淋巴瘤細胞是發生轉移嗎
是的，轉移到骨髓
淋巴瘤骨髓侵犯在臨床比較常見，依據Ann Arbor分期，一旦發現患者淋巴瘤細胞侵犯骨髓，即可以判 斷患者為期病變，預後不良，所以淋巴瘤是否累及骨髓與淋巴瘤的臨床分期、治療及預後密切相關，本文就淋巴 瘤骨髓浸潤的診斷、治療及預後作一綜述。 關鍵詞：淋巴瘤／診斷；骨髓／病理學；骨髓檢查；預後；腫瘤浸潤 中圖分類號：R733 文獻標識碼：A 文章編號：1001－1692（2008）04一0379一04 淋巴瘤骨髓侵犯（1ymphoma bonemarrow involvement，LBMl）或並發淋巴瘤細胞白血病 （1ymphoma ceU leukemia，LMCL）臨床比較常見。 在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中發生率為16％～ 75％，霍奇金淋巴瘤（HI．）中為2％～32％，其中 16％～25％可並發I。MCL〔副。依據Ann Arbor分期， 一旦發現患者淋巴瘤細胞侵犯骨髓，即可以判斷患 者為淋巴瘤期，提示預後不良。所以明確診斷BMI 對於淋巴瘤治療方案的選擇和預後具有重要的臨床 價值，成為淋巴瘤分期、治療的關鍵。本文就BMl的 診斷、治療及預後作一綜述。 1LBMI的診斷標准 LBMI診斷標准參照FAB—MDS—RAEB（1982 年），以骨髓中原＋幼淋＞5％為浸潤標准，將淋巴瘤 患者骨髓細胞中原始或幼稚淋巴細胞5％～25％診 斷為某種淋巴瘤侵犯骨髓，25％稱為某種淋巴瘤 細胞白血病或稱白血病性淋巴瘤，此時無論有無肝、 脾、淋巴結浸潤及外周血幼稚細胞出現可診斷〔3〕。 國內判斷骨髓浸潤的標准多參照勇氏法〔4〕：將 NHL患者骨髓塗片中淋巴瘤細胞5％者診斷為 NHL BMI，淋巴瘤細胞20％診斷為NHI。合並淋 巴瘤細胞白血病；HL患者骨髓塗片中找到RS細胞 即診斷為HL骨髓浸潤。 2BMI的檢測方法 判定淋巴瘤有無BMT的方法有骨髓穿刺和骨 髓活檢、免疫分子遺傳學相關技術、核磁共振 （MRI）、18F標記脫氧葡萄糖一正電子發射計算機斷 層顯像（FDG—PET）等。 收稿日期：2008一02—25 作者簡介：張蕾（1983一），女，河南商丘人，浙江大學醫 學院附屬第二醫院碩士生，從事血液腫瘤診斷和治療研究． 2．1骨髓穿刺（bone marrow aspirate）和骨髓活檢 （bone marrow biopsy） 骨髓穿刺塗片和骨髓活檢是檢測BMI常用的 形態學檢查方法。但是診斷BMI最准確的方法還存 在爭議。BMI形態學是淋巴瘤細胞沿骨小梁浸潤骨 髓的，所以它的浸潤呈灶性分布。因此，認為骨髓活 檢比骨髓穿刺診斷BMI陽性率更高〔5〕。國內孫碧紅 等【6〕分析了57例NHI。患者骨髓活檢與塗片在BMI 中的價值，結果顯示21例骨髓活檢存在BMI陽性率 為36．8％，而骨髓塗片陽性僅11例，陽性率為 19．3％。由於穿刺部位不一定能代表骨髓浸潤部位， 一側骨髓穿刺陰性也不能完全排除骨髓浸潤，故提 出應行雙側骨髓活檢，其檢出率較單側高，可提高 10％～22％，並建議進行雙側骨髓活檢時活檢物長 度為20 mm〔川。 2．2流式細胞術 淋巴瘤免疫表型分析是採用特異性的抗體檢測 NHL克隆性細胞的一種分析技術。其中流式細胞書 （flow cytometry，FCM）是臨床上進行細胞免疫表 型分析的重要方法。一般認為NHL細胞均來源於同 一個瘤細胞克隆，如果淋巴瘤患者骨髓活檢出現同 群淋巴細胞表面標記則可診斷為BMI，這樣不僅能 鑒別反應性淋巴細胞增殖和惡性淋巴細胞浸潤，同 時又有助於淋巴瘤的分類診斷和指導治療。然而當 骨髓中瘤細胞數量少時仍診斷困難，故有人提出雙 標記法。基於CDl和CD3或CD5常同時出現在T— ALL，而正常情況下這兩種表面抗原不應在同一個 淋巴細胞上表達，如果檢測出這種異常雙表達細胞， 即可診斷為BMI，其敏感性可達10＿3～10叫〔引。孫曉 非等〔8〕報道41例NHL BMI骨髓標本免疫表型與其 淋巴結病理免疫組化相符合率為80．5％（33／41），不 萬方數據 380相符僅19．5％（8／41）；另2例分別為巨大縱隔腫塊 和腹塊的患者，僅靠骨髓形態學和骨髓FCM確診為 T—NHL和B—NHL。因此認為骨髓活檢聯合淋巴細 胞免疫表型分析，是為無法進行手術和不願採取手 術治療的患者提供了診斷依據。 2．3分子遺傳學檢測 LBMI的分子遺傳學檢測是基於淋巴瘤特有的 B細胞或T細胞抗原受體的克隆性重排和類型相關 的特異性染色體異常所致的分子生物學改變，如 70％～90％濾泡性淋巴瘤可出現染色體t（14；18） （q32；q21），90％的伯基特淋巴瘤患者可出現染色體 t（8；14）（q24；q32）〔引。骨髓細胞形態學正常時，有些 病例骨髓細胞已經出現特異性染色體異常，提示該 患者的淋巴瘤細胞已經侵犯骨髓。對免疫球蛋白重 鏈（IgH）和T淋巴細胞受體（TCR）基因重排的檢測 不僅能發現異常優勢克隆，還可鑒別BMI的淋巴瘤 亞型；B細胞淋巴瘤中有53％發生TCR受體重排，T 細胞淋巴瘤中有20％發生19H基因重排。通過淋巴 瘤細胞特異基因標記的檢測，還可以發現形態學方 法不能發現的骨髓中少量瘤細胞，即微小病灶〔5〕，且 特異性強。 2．4影像學檢查 2．4．1 核磁共振MRI是檢測BMI非常敏感的顯 像模式。在T1加權成像時，由於正常骨髓內脂肪含 量多，成像較亮，而腫瘤浸潤處較暗；在抑制脂肪信 號序列成像（ST—IR）時含水分的腫瘤較亮，脂肪組 織為暗的背景，從而發現腫瘤浸潤，浸潤區域顯示低 T1、高ST—IR信號。對骨髓活檢陰性患者MRI也可 發現其陽性病變，但低度惡性淋巴瘤微小浸潤也可 出現假陰性〔10〕。通常，MRI可最小檢測到3～5 cm 的局限性病灶。一些有臨床表現的患者，加上陽性的 MRI結果，無論骨髓活檢結果如何，通常提示預後 不良。Ribrag等〔11〕研究表明全身MRI的BMI探測 陽性率可達83％，明顯敏感於髂嵴活檢。 2．4．2正電子發射斷層技術 近年來正電子發射 斷層掃描技術（positron emission tomography， PET）診斷淋巴瘤已經得到廣泛應用〔1副。PET以骨 髓FDG攝取值（SUV）等於或高於肝臟FDG SUV 值為BMI的陽性指標，提供與解剖對應的腫瘤功能 性信息，可以精確定位淋巴瘤浸潤病灶，以PET／CT 形式的影像更為精確。Ribrag等〔11】認為PET／CT與 全身MRl具有同樣敏感性，達到93％。因此認為 PET／CT對惡性淋巴瘤的骨髓浸潤更有潛力。 MaraeVer等〔13〕研究發現，PET／CT和骨髓活檢結 果的陽性一致率僅佔2％～5％、一致陰性達63％，認 為結合PET／CT診斷並不能增強骨髓浸潤的檢測 敏感度，但一些低度惡性淋巴瘤的18F—FDG攝取可 為陰性，Maraever等的研究可能與PET對低度惡性 淋巴瘤不敏感所致。 2．5 血清乳酸脫氫酶（LDH）和p：一MG濃度的檢測 正常人體血清p：一MG濃度相當恆定，而代謝活 躍的惡性腫瘤細胞可產生大量的f12一MG，淋巴瘤患 者p：一MG水平的增高與淋巴瘤細胞自身合成速度 增快和機體參與腫瘤免疫的免疫細胞合成p。一MG 增加有關。Vassilakopoulos等〔14〕對232例霍奇金病 患者進行了隨訪觀察，發現43％的Ann Arbor IV期 患者，41％的期患者，27％的期患者與15％的1 期患者一MG升高（P＜O．05）。高度惡性患者與中 度惡性患者一MG水平比較，有顯著差異，表明其 可作為判斷NHL惡性程度的指標。Suki等〔15〕發現， LDH，＆一MG等是有意義的獨立預後指標，低危組 （二項指標無升高）無病生存率和總生存率分別為 78％和91％；中危組（一或兩項指標升高）無病生存 率和總生存率41％和36％；高危組（二項指標均升 高）無病生存率和總生存率均為零。在臨床工作中， 檢測NHL患者血清LDH和～MG可作為判定NHL 是否有BMI的重要指標。 3LBMl侵犯的發生率、程度和浸潤方式 3．1 LBMI的發生率 LBMI與細胞類型有關，HL的BMI較為少見， 檢出率為2％～32％。其中淋巴細胞削減型HL BMI 發生率最高為22％～67％，混合細胞型5％～10％， 結節硬化型3％～18．8％，淋巴細胞為主型o％～ 26％，結節性淋巴細胞為主型極少發生BMI。NHL 的BMI較為多見，佔16％～75％。總體上，B—NHL 較T—NHL多見n6〕。B—NHL中小B細胞淋巴瘤較大 B細胞淋巴瘤發生率高，如小淋巴細胞性淋巴瘤 （SLL）45～75％、套細胞淋巴瘤（MCL）為62．5％～ 80％，濾泡性淋巴瘤（FL）為42．9％～53．2％，而彌 漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCI。）僅為6．8％～ 23．1％，在T細胞性淋巴瘤中以外周T細胞淋巴瘤 （PTL）為高達57．1％～63．2％〔引。 3．2浸潤程度和方式 按瘤細胞在骨髓組織中所佔比例可分為：（1）輕 度侵犯（瘤細胞＜20％）；（2）中度侵犯（20％～ 50％）；（3）重度侵犯（＞50％）。NHI。的浸潤方式有 間質型、結節型、混合型、彌漫型、竇內型等。一般問 質型、結節型浸潤多為輕、中度浸潤，混合型、彌漫型 萬方數據 多為重度浸潤，竇內型極少見。對於多數B與T細胞 淋巴瘤均可見上述四種不同類型骨髓浸潤方式〔1 骨髓液塗片瘤細胞比例＞20％多表現為彌漫型浸潤，重度侵犯者多見於高度惡性淋巴瘤。 4BMI與臨床的關系 依據Ann Arbor分期，一旦發現患者淋巴瘤細 胞侵犯骨髓，即可以判斷患者為期病變，以淋巴瘤 患者病理類型差、臨床分期晚、縱隔及脾臟受累、有 全身症狀、病程長者易出現BMI。國內袁宇寧等〔18〕 對312例惡性淋巴瘤分析顯示BMI大多見於、 期，極少見於I、期病例，以BMI為惟一結外表現 的相關報道更為罕見。但是，早期（I、期）淋巴瘤 BMI的檢測同樣不容忽視。董群生等〔1 9〕對681例淋 巴瘤初診時行骨髓穿刺檢查，檢出BMI 88例，占 12．99％，88例中～期患者佔86．4％，I期 13．6％，也說明淋巴瘤BMI並不完全發生於淋巴瘤 晚期，如不進行骨髓檢查將會延誤早期診斷。國內李 金範等〔2們報道188例淋巴瘤BMI的骨髓病例， 33．o％病例表現為消瘦、出血、肝脾腫大而無淋巴結 腫大或出現其它部位的淋巴瘤，常與惡性組織細胞 病、再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征等相 混淆。 5BMI的預後 一般認為淋巴瘤患者合並BMI多數處於疾病 晚期，具有治療難、易復發、生存期短、死亡率高的特 點，比淋巴瘤侵犯肝、肺、骨預後更差〔z。研究表明 BMI的預後也與患者一般情況、淋巴瘤分期、分型 有關。Duggan等〔z2〕認為I期和局限性期的BMI， 即使是惰性淋巴瘤都也是可以治癒的。Campben 等m〕報道47例DLCL患者中，隨著BMI的增加，無 病生存率（progression—free survival，PFS）和總生 存率（overall survival，0S）明顯的下降。骨髓中＜ 50％大淋巴瘤細胞浸潤患者的PFS和OS與無骨髓 浸潤者元明顯差異，13例DLCL大淋巴瘤細胞浸潤 ＞50％者預後顯著不良，PFS、0S危險系數分別為 2．07和2．09（無BMI者為1．O）。 BMI的方式和程度不同，其預後也不一樣。結 節型、輕度侵犯者預後較好，彌漫型、重度侵犯者預 後差〔z〕。國內陳樹輝報道間質型及結節型（多屬於 輕、中度浸潤）完全緩解率分別為100％和80％，顯著 高於緩解率35．7％的重度組（混合型和彌漫型）〔2引。 Yan等〔25〕對60例BMI患者進行分析，3年0S和 PFS分別為36％、23％，5年OS和PFS分別為30％、 12％，並對國際預後指標（international prognostic 38lindex，IPI）和浸潤方式進行多變數分析，結果提示 IPI對0S和PFS具有獨立預後價值（P＝O．o005）， 但彌漫型／間質型骨髓浸潤僅對OS具獨立預後價 值，對PFS無重要影響（P＝o．03）。Gronich等口6〕比 較了低度惡性NHL單純用FCM檢測BMI患者與 FCM和形態學證實的組織學上BMI患者的臨床預 後，結果顯示BM—FCM一患者的生存時間明顯長於 BM＋／BM—FCM＋組，分別為129個月和89個月， 提示FCM證實的NHL的BMI與形態學檢測的BMI 的臨床價值不可忽視。中度、高度惡性淋巴瘤合並 BMI比低度惡性淋巴瘤合並BMI預後要差，並且在 這些惡性淋巴瘤中，骨髓侵犯的預後比侵犯任何其 它器官都差。Chung等【271報道彌漫性組織細胞性淋 巴瘤的BMI預後不良，而且異質性強的BMI的預後 更差。Colan等口們比較了元BMI的其它、期淋 巴瘤患者，觀察中度、高度惡性淋巴瘤合並的BMI 並不影響患者生存率。期患者無論有無BMI其生 存率無明顯差異。說明某些類型BMI是否影響患者 生存率期待更大量臨床病例的研究。
2、關於免疫系統的IgM,IgA,IgG各與身體中哪個系統有關
IgM為五聚體，是Ig中分子最大者。分子結構呈環形，含一個J鏈，各單位通過μ鏈倒數第二位的二硫鍵與J鏈互相連接。μ鏈含有5個同源區，其CH3和CH4相當於IgG的CH2和CH3，無鉸鏈區。
從化學結構上看，IgM結合抗原的能力可達10價，但實際上常為5價，這可能是因立體空間位阻效應所致。當IgM分子與大顆粒抗原反應時，5個單體協同作用，效應明顯增大。IgM凝集抗原的能力比IgM大得多，激活補體的能力超過IgG1000倍;由於吞噬細胞缺乏IgM的特異受體，因而IgM沒有獨立的吞噬調理作用;但當補體存在時，它能通過C3b與巨噬細胞結合以促進吞噬。雖然IgM單個分子的殺菌和調理作用均明顯高於IgG抗體，但因其血內含量低、半衰期短、出現早、消失快、組織穿透力弱，故其保護作用實際上常不如IgG。
血型同種凝集素和冷凝集素的抗體類型是IgM，不能通過胎盤，新生兒臍血中若IgM增高，提示有宮內感染存在。在感染或疫苗接種以後，最先出現的抗體是IgM;在抗原的反復刺激下，可通過Ig基因的類轉換而轉向IgG合成。當分泌物中IgA缺陷時，IgM也和IgA一樣可結合分泌片而替代IgA。IgM也是B細胞中的主要表面膜Ig，作為抗原受體而引發抗體應答。
(三)IgA
IgA分為血清型和分泌型兩種類型。
大部分血清IgA為單體，大約10%～15%為雙聚體，也發現少量多聚體。IgA功能區的分布與IgG十分相似，兩個亞類(IgA1和IgA2)的最大差異在鉸鏈區。IgA2缺少H-L鏈間二硫鍵區域，容易被解離分開。從含量、穩定性和半衰期看，血清型IgA雖不如IgG，但高於其他類Ig。IgA可以結合抗原，但不能激活補體的經典途徑，因此不能象IgG那樣發揮許多的生物效應，所以過去曾誤以為血清型IgA的意義不大;近年的研究發現，循環免疫復合的抗體中有相當比例的IgA，因而認為：血清型IgA以無炎症形式清除大量的抗原，這是對維持機體內環境穩定的非常有益的免疫效應。
分泌型IgA(SigA)為雙聚體，沉降系數11S，分子量400kD。每一SigA分子含一個J鏈和一個分泌片(圖2-4)。α鏈、L鏈和J鏈均由漿細胞產生，而分泌片由上皮細胞合成。J鏈通過倒數第二位二硫鍵將2個IgA單體互相連接;結合分泌片後SIgA的結構更為緊密而不被酶解，有助於SIgA在粘在粘膜表面及外分泌液中保持抗體活性。外分泌液中的高濃度IgA主要為局部合成，特別是在腸相關淋巴樣組織(GALT)內。
分泌型IgA性能穩定，在局部濃度大，能抑制病原體和有害抗原粘附在粘膜上，阻擋其進入體內;同時也因其調理吞噬和溶解作用，構成了粘膜第一線防禦機制;母乳中的分泌型IgA提供了嬰兒出生後4～6月內的局部免疫屏障;因此常稱分泌型IgA為局部抗體。有關SIgA的免疫作用參見第七章。
(四)IgD
IgD的分子結構與IgG非常相似，有明顯的鉸鏈區，其蛋白質高度糖基化。IgD性能不穩定，在分離過程中易於聚合，又極易被酶裂解。雖然有些免疫應答可能與特異性IgD抗體有關，但它並不能激活任何效應系統。某些自身免疫病及過敏反應病患者血中存在IgD類抗核抗體或抗青黴素IgD抗體。正常人血清內IgD濃度很低，但在血循環內B細胞膜表層可檢出IgD，其功能主要是作為B細胞表面的抗原受體。在B細胞發育的某些階段，膜IgD的合成增強。大部分慢性淋巴細胞白血病病人B細胞表面帶膜IgD，並常同時有膜IgM。
(五)IgE
IgE為單體結構，分子量大於IgG和單體IgA，含糖量較高，ε鏈有6個低聚糖側鏈。象IgM一樣，IgE也有5個同源區，CH2功能區置換了其他類重鏈的鉸鏈區。正常人血清中IgE水平在5類Ig中最低，分布於呼吸道和腸道粘膜上的IgE稍多，可能與IgE在粘膜下淋巴組織內局部合成有關。IgE水平與個體遺傳性和抗原質量密切相關，因而其血清含量在人群中波動很大，在特應性過敏症和寄生蟲感染者血清中IgE水平可升高。IgE不能激活補體及穿過胎盤，但它的Fc段能與肥大細胞和嗜鹼性粒細胞表面的受體結合，介導Ⅰ型變態反應的發生，因此又稱親細胞抗體。
免疫球蛋白的基因及抗體形成 回目錄
免疫球蛋白反應的特異性和分子的多樣性是受基因支配;一條肽鏈的C區和V區分別由C基因和V基因編碼。任何一個B細胞都有3個獨立的Ig基因簇：1個H鏈基因簇和2個L鏈基因簇(κ和λ)，構成Ig的結構基因;在B細胞分化成熟過程中進行基因重排，進而轉錄與翻譯，形成抗體。
(一)Ig基因的結構
1.重鏈基因人類重鏈基因位於第14號染色體上，基因結構非常復雜，分為4個不連續的基因節段，從著絲點5'末端起依次為：可變區(VH)基因、多樣性區(diversityregion，DH)基因、接合區(JH)基因和穩定區(CH)基因。
V區基因分成6個亞群，在2500kD的區域內排列有100～200個基因。某些大亞群如VHⅢ含有約25～30個基因，而某些小亞群如VHⅤ或VHⅥ僅含一個或幾個基因。每個V基因由一個大的外顯子和一個位於前導順序後的內含子(約100～150bp)組成，前導順序編碼一種疏水肽，指引Ig肽鏈的轉膜作用，V基因3末端是重組酶信號。在VH座內還有一些不具表達功能的假基因。
C基因結構約200kb，含有11個基因。第一個CH為Cμ，以後依次為：Cδ、Cγ3、Cγ1、φε1、Cα1、φγ、Cγ2、Cγ4、Cε、Cα2。其中φε1(φε2不在第14號染色體上)和φγ是兩個假基因。除Cδ基因外，其他CH基因上游都有一個轉換(S)順序，負責H鏈的類轉換。臨床正常個體的CH座位內可有大片缺失，這種無免疫缺陷症狀的個體可能是通過細胞選擇在免疫應答中補償這種基因缺失。
每個CH基因的外顯子分別編碼相應H鏈的功能區，由內含子將其隔開。如Cμ基因有4個外顯子各自編碼鏈C區上的Cμ1、Cμ2、Cμ3和Cμ4四個功能區。除上述主要的CH基因外，還有其他編碼不同形式Ig分子的基因，例如分別編碼分泌IgM和膜IgM的μs和μm基因;前者是Cμ45'端的外加部分，編碼μs鏈C端20個氨基酸;後者位於Cμ基因下游，含2個外顯子，共同編碼μm鏈C端41個氨基酸。
V和C基因被中間的另兩個基因節段分開，即D基因和J基因。J區有6個功能基因和3個假基因;D區的基因數目尚未確定，但至少不下20個。D和J基因參與重鏈V區的編碼，負責其羧基端的一段氨基酸順序。
2.輕鏈基因輕鏈的基因比重鏈的基因結構簡單，僅有V區和J區而無D基因節段。κ鏈和λ鏈的基因互不相同。
人類κ鏈基因位於第2號染色體上。Cκ基因只有一個，鄰近上游的J區座位內有5個Jκ基因，Vκ基因節段大約有80個Vκ基因，約一半以上可能是假基因。
λ鏈基因位於第22號染色體上。Cλ基因簇比Cκ基因復雜得多，至少有6個非等位基因，其中2個為假基因;每個功能Cλ基因前均有一個(或更多)相關的Jκ基因;對Vλ基因庫目前所知甚少，其基因數目尚不清楚。
輕鏈的J基因參與V區肽鏈的編碼，大約負責十幾個氨基酸的順序。
(二)Ig基因的重排
胚系狀態的Ig基因，無論是重鏈基因還是輕鏈基因，都不能作為一個獨立的單位進行表達，只有經過重排以後才能成為具有表達功能的基因。在成熟Ig基因的產生過程中，Ig基因的重排需遵循一定的順序，先由V-J連接或V-D-J連接，然後由VJ或VDJ與C區基因連接。在重鏈，還可以發生類轉換。
1.V-J或V-D-J連接輕鏈的V-J連接和重鏈的V-J-D連接都是在DNA水平發生，均由重組酶介導。V-J或V-D-J的組合都是隨機的;重組後的V-J編碼輕鏈的V區，V-D-J編碼重鏈的V區。
V-J基因重排是通過V區3'端和J區5'端旁的特殊順序使V-J靠擾並提供酶切信息，實現V基因和J基因結合成為V-J基因單位。這種V-J重排是隨機性的。V基因節段中任何一個V基因可與任何一個J基因重排結合。被結合的J基因上游的J基因丟失，下游的J基因保留。
V-D-J重排中，除V3'端和J5'端旁側外，D兩側亦有上述特殊識別順序在起作用。V-D-J連接中往往是DJ結合先於VD結合。與V-J連接一樣，V-D-J重排也具有不精確性。還有嚴重排為功能性連接的VH被其中游胚系狀態(未重排)的VH所替換。這可能是擴大基因容量和保證胚系狀態的VH基因能全部利用的一種機制。
在B細胞成熟過程中，Ig基因存在重排的等級(hierarchy)現象。在多能造血幹細胞分化發育成為幼稚B細胞(又稱前B細胞)時，就發生V-D-J重排，開始表達H鏈，鄰近J基因的Cμ自然隨之表達，這是順序優先的結果。由於Cμ基因和Cδ基因間的距離很短，兩者可以同時得以轉錄;V-D-J在RNA水平既可與C結合，也可與Cδ結合，使IgM和IgD在單個B細胞上協同表達，而並非缺失性類轉換。以後κ基因開始Vκ和Jκ重排，產生κ鏈。
2.重鏈類轉換類轉換是在DNA水平上V-D-J與CH基因連接由Cμ和Cδ轉換成其他CH基因的過程，是其他CH基因上游的S順序間發生重組的結果。S-S重組導致重組S順序間的所有DNA基因丟失，例如Sμ與Sγ1間發生轉換，則Cμ、Cδ和Cγ3基因及其側面的順序均一起丟失，使V-D-J連接由一個CH重新定位於另一個CH。類轉換只變換Ig的類別，不改變抗體的特異性。
(三)Ig基因的表達及Ig分子的分泌
Ig的合成過程與一般蛋白質合成相似。在細胞內有表達功能的V-J或V-D-J基因單位重組完成後，與C基因簇一起被轉錄成初級RNA，經過加工剪接，去除內含子，生成mRNA，最後分別翻譯成各種肽鏈，裝配成Ig分子，分泌出體外。
Ig基因在表達時存在等位排斥(allelicexclusion)和同型排斥(isotypicexclusion)現象，可能是V-D-J連接或V-J連接的不精確性所造成的結果，以致許多重排無轉錄產物。一個B細胞不會同時表達κ鏈和λ鏈，稱同型排斥。κ基因重排總發生在λ基因重排之前，當Vκ-Jκ重排形成有表達功能的基因後，λ基因重排即被抑制;在λ鏈產生細胞內，常有κ基因缺失。象其他的基因一樣，Ig基因的表達過程中也有啟動子與增強子來啟動和調節基因的轉錄。
B細胞在接受抗原刺激後迅速分化增殖，除一部分分化記憶細胞外，其餘分化為漿細胞。漿細胞在內質網和多聚糖體均顯著增加，大量合成Ig分子。合成L與H鏈的粗面內質網多聚核糖體是不同的。L鏈在190～200S的多聚核糖體(含4～5個核糖體)上合成，H鏈在270～300S的多聚核糖體(含11～18個核糖體)上合成。作為一條完整的多肽鏈，它們從一個起始點(N端)開始(向C端)依次合成。游離的L和H鏈少數在多聚核糖體上就有非共價結合或共價結合，大部分轉移至內質網的貯池中，並裝配成完整的Ig分子，然後依賴N端疏水性前導順序進入高爾基復合體，再分泌至細胞外。在此移動過程中糖殘基通過結合在膜上的糖轉化酶按一定順序逐步加到Ig分子上。
(四)抗體分子的多樣性
一個機體何以能產生多達106～108種具有不同抗體特異性的Ig分子，其機制至今雖未完全清楚，但從基因的結構組成及重排中可找到一些答案。眾多V區基因和一個或少數幾個C區基因不連續地排列在染色體上，它們在DNA水平隨機地結合是Ig分子多樣性的基礎，而體細胞突變又可增大V區的庫容。
多樣性程度可以通過Ig基因在染色體內重組時V-J與V-D-J的乘積來計算：當100個Vκ和5個Jκ重組時所產生的多樣性至少是100×5=5×102個;V-D-J重排時100個VH與10個DH和6個JH連接所的生的多樣性至少有100×10×6=6×103。同時連接這些基因時還會發生不精確性而使多樣性增加，因而由κ鏈和H鏈組成的抗體分子的多樣性最少有5×102×6×103=3×106之多。另外，在V-J、V-D-J連接過程中發生的鹼基缺失和插入又擴大了多樣性的程度。
免疫球蛋白基因的結構和多樣性 回目錄
免疫球蛋白(Ig)的分子由IGK、IGL和IGH基因編碼。IGK、IGL和IGH基因定位於不同的染色體。編碼一條Ig多肽鏈的基因是由胚系中數個分隔開的DNA片段(基因片段)經重排而形成。1965年Dreyer和Bennet首先提出假說，認為Ig的V區和C區由分隔存在的基因所編碼，在淋巴細胞發育過程中這兩個基因發生易位而重排在一起。1976年Hozumi和Tonegawa應用DNA重組技術證實了這一假說。
Ig重鏈基因的結構和重排
Ig重鏈基因是由V、D、J和C四種不同基因片段所組成。
(一)Ig重鏈可變區(V區)基因
重鏈可變區基因是由V、D、J三種基因片段經重排後所形成。
1.重鏈V區基因的組成 編碼重鏈V區基因長約1000～2000kb，包括V、D、J三組基因片段。
(1)重鏈V基因片段：小鼠VH基因片段數目為250～1000個。根據VH基因片段核酸序列的相似性(>80%同源性)，至少可分為11個家族(family).人V基因片段約為100個，至少可分為6個家族，每個家族含有2～60個成員不等。V基因片段由2個編碼區(coding regions)組成：第一個編碼區編碼大部分信號序列;第二個編碼區編碼信號序列羧基端側的4個氨基酸殘基和可變區約98個氨基酸殘基，包括互補決定區1和2(complementarity determining region 1和2，CDR1和CDR2)。
(2)重鏈D基因片段：D(diversity)是指多樣性。DH基因片段僅存在於重鏈基因中而不存在於輕鏈基因。D基因片段編碼重鏈V區大部分CDR3。小鼠DH共有12個片段，位於VH和JH基因片段之間，大部分DH片段較為集中，約佔60～80kb，但靠上游的DH可能位於VH區域內，最後一個DH片段與JH基因5'端相距約0.7kb。人類DH片段可能有10～20個左右。
(3)重鏈的J基因片段：J(joining)指連接，是連接V和C基因片段。JH編碼約15～17個氨基酸殘基，包括重鏈V區CDR3除DH編碼外的其餘部分和第4骨架區。小鼠JH基因片段有4個，與Cμ相距約6.5kb。人有9個JH，其中6個是有功能的JH基因片段。
V、D、J基因片段經重組連接在一起，組成2個外顯子，一個外顯子編碼信號序列的大部分，另一個外顯子編碼信號序列的其餘部分和重鏈可變區。
2.重鏈可變區基因的移位 在重鏈基因重排開始時，二條染色體上都發生D基因片段移位到J基因片段而發生D-J基因連接。在此以後，只有其中一條染色體上的V基因片段與D-J基因片段連接。VH基因片段5'端含有啟動子(promoter)，JH和Cμ基因片段之間的內含子中含有轉錄增強子(transcriptinal enhancer)。如果一條染色體VH基因與D-J基因重排無效(non-proctive)，另一條染色體的VH基因片段開始發生移位，與D-J基因片段連接。
某些與Ig基因片段重排有關的特殊序列稱為識別序列(recognition sequences)，位於V基因片段的3'端與J基因片段的5'端之間以及D基因片段的兩側。V基因片段3'端、J基因片段5'端以及D基因片段的兩側也是DNA重排識別信號所在區域，這些識別信號包括三部分：(1)高度保守的迴文結構的七聚體(palindromic heptamer);(2)較少保守、富含A/T的九聚體(nonamer);(3)七聚體和九聚體之間不保守的間隔序列(spacer sequence)，含有12±1鹼基對或23±1鹼基對。根據12/23鹼基對間隔規則(或稱1圈/2圈定律)，兩個基因片段的重組僅發生在兩個基因片段之間：各有一個12個鹼基對片段和一個23個鹼基對片段的結構。
參與V/(D)/J基因重組過程的酶稱為V/(D)/J重組酶(recombinase),有關於執行識別、切割和重新連接基因片段重組酶的純化和鑒定工作還剛開始。重組酶實際上包括重組過程中多種酶的活性。最近在前B細胞(pre-b cell)中已經鑒定出兩種刺激Ig基因重排的基因，稱為重組激活基因1(recombination activating gene 1,RAG-1)和重組激活基因2(RAG-2)，其確切的作用機理還不太清楚。重組酶作用的特點是：(1)淋巴細胞特異性的，非淋巴樣細胞如成纖維細胞無重組酶活性，這可能解釋了Ig基因的重排僅見於B淋巴細胞。目前一般認為T細胞TCR基因重排中的重組酶與B細胞中重組酶相同或相似。(2)重組酶發揮其功能僅限於B細胞發育早期，未成熟B細胞如前B細胞(pre-b cell)細胞系重組酶活性很高，但抗體生成細胞或骨髓瘤細胞無明顯重組酶活性，因此時B細胞已經分泌某一特異性抗體，不再發生重排其它的Ig基因，因此也不會改變原先所產生抗體的特異性。轉換重組酶(switch recom-binase)可能與VDJ重組酶(VDJ recombinase)相似，但缺乏七聚體/九聚體(heptamer/nonamer)識別蛋白。重組酶功能異常可導致機體不能產生Ig和TCR，很可能與重症聯合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency,SCID)的發生有關。例如SCID小鼠16號染色體著絲點末端存在一個scid基因，為單基因常染色體遺傳基因。scid基因純合將影響DNA重組酶的識別功能，在TCR或BCR基因片段重排時不能識別正確的位點，使T細胞、B細胞在淋巴幹細胞發育早期即夭折，導致重症聯合免疫缺陷。
(二)Ig重鏈恆定區(C區)基因
1.重鏈C基因片段 重鏈恆定區基因由多個外顯子組成，位於J基因片段的下游，至少相隔1.3kb。每1個外顯子編碼1個結構域(domain)，鉸鏈區(hinge region)是由單獨的外顯子所編碼，但α重鏈的鉸鏈區是由CH2外顯子的5'端所編碼。大多分泌的Ig重鏈羧基端片段或稱尾端「tail piece」是由最後一個CH外顯子的3'端所編碼，而δ鏈的「tail piece」是由一個單獨的外顯子所編碼。小鼠CH基因約佔2000kb，其外顯子從5'端到3'排列的順序是Cμ-Cδ-Cγ3-Cγ1-Cγ2b-Cγ2a-Cε-Cα。人CH基因外顯子排列的順序是Cμ-Cδ-Cγ3-Cγ1-Cε2(pseudo基因)Cα1-Cγ2-Cγ4-Cε1-Cα2。其中基因片段Cγ3-Cγ1-Cε2-Cα1和基因片段Cγ2-Cγ4-Cε1-Cα2可能是一個片段經過一次復制而得，為研究CH基因的起源和進化提供有用的依據。
2.免疫球蛋白類型轉換 1964年Nossal等發現B淋巴細胞存在著類型的轉換。Ig類型轉換(class switch)或稱同種型轉換(isotype switch)是指一個B淋巴細胞克隆在分化過程中VH基因片段保持不變，而發生CH基因節段的重排、比較CH基因片段重排後基因編碼的產物，V區相同而C區不同，即識別抗原特異性不變，而類或亞類發生改變。這種類型轉換在無明顯誘因下可自發產生。
3、融合基因檢測TCR是陰性，IGH是陽性，是不是預後不好？
因為現在基因檢測開展得比較泛濫，各地檢測的結果可能有差異，所以，單憑某項基因檢測並不能做出最後的診斷和判斷，而必須綜合臨床、外周血象和骨髓等方面的檢查結果，綜合判斷。廣州中醫葯大學第一附屬醫院-血液病專科-劉安平主任醫師
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4、彌漫性大B細胞淋巴瘤是什麼病
彌漫大b細胞淋巴瘤，是血液系統的一種惡性腫瘤，它是非霍奇金淋巴瘤的1個亞型，是按照病理學分類的，此種淋巴瘤在我國占的比例比較大，是臨床上比較常見的一種非霍奇金淋巴瘤，臨床表現主要有以下各方面無痛性的腫塊，發熱，體重下降，盜汗等等治療的標准方案是R-CHOP方案。ipi評分低的淋巴瘤，5年生存率可達70%-80甚至可以得到治癒。如果惡性程度比較高的，或者以某些侵襲性的彌漫大b淋巴瘤5年生存率就不到50%，預後是相對比較差的。
5、急淋停葯兩年後IGH/TCR基因重排陽性，怎麼辦？
得病時的檢查是TLS/ERG陽性，骨髓TCRG基因重排陽性，TCRD基因重排陰性，IGH基因重排陽性。別的基因檢查全部正常。融合基因也沒問題。
6、肉液gV排和肉液igh 怎麼區分
gV排，為浮力。 igh，為某一深度的壓力。
7、骨髓檢查中網狀纖維染色體是什麼?
指導意見：
應該是IgH免疫球蛋白重鏈基因「重排」陽性，說明你的急性淋巴細胞白血病是屬於B細胞來源的。這個檢測主要就是為了判斷你的疾病類型，如果結合流式細胞學檢查，可以進一步判定是成熟B，還是前B細胞白血病。可以幫助選擇相應合適的治療。
8、骨髓染色體檢測的IgH陽性是什麼意思？
應該是IgH免疫球蛋白重鏈基因「重排」陽性，說明你的急性淋巴細胞專白血病是屬於B細胞來屬源的。這個檢測主要就是為了判斷你的疾病類型，如果結合流式細胞學檢查，可以進一步判定是成熟B，還是前B細胞白血病。可以幫助選擇相應合適的治療。
具體預後不要太在意，不要放棄，等你治療了一段時間說不定又有新的進展。原來有一部分bcr-abl基因陽性的病人治療很差，但是現在他們加用格列衛之後，反倒顯得治療效果有可能可以優於其他病人了。
加油~！
9、骨髓穿刺查融合基因重排IGH陰性CTR陽性好不好？
目前的這種情況，沒有辦法作出具體的判斷，有必要根據具體的檢查結果進行綜合判斷，確定相對應的疾病，確定病變發展程度。