骨髓微環境

1、骨髓是成人生成紅細胞的唯一場所,那髓外造血怎麼解釋

病情分析：
人的血液在哪裡製造在哪裡生成,這是讓許多人感到神秘又陌生的問題.其實人的造血器官和造血功能在胚胎時期就已逐步形成,隨著人體的發育和成長造血器官又在不斷變化.?
(一)血細胞的生成
血細胞來源於骨髓的造血多能幹細胞(Multipotential stem cell).幹細胞除具有增殖能力外,在一定的情況下尚能從骨髓造血組織中遷出,隨著血流到達髓外組織形成造血細胞小結,稱為集落形成單位.每一個小結由許多同類型分化的細胞組成,這些細胞是由一個幹細胞分裂分化而來.幹細胞雖有自身復制和分化為各種血細胞的能力,但在一般情況下,並不處於增殖狀態,而是處於休止的G? 0 期.?
原始幹細胞可分化為兩大分支：一支是集落形成單位細胞(CFU—C),又稱骨髓幹細胞,它是紅細胞,中性粒細胞,嗜酸細胞和血小板等系的多能幹細胞.集落形成單位細胞主要來源於骨髓,在發育為紅細胞,粒細胞與巨核細胞之前,要經過各系的定向幹細胞階段.另一支為淋巴樣幹細胞,又稱淋巴幹細胞,是高等動物免疫系統的發源地,其分化和發育過程與抗原的刺激作用密切相關.淋巴幹細胞亦是多能幹細胞,可分化為兩種不同的定向幹細胞,一為胸腺衍生的T淋巴細胞或稱T細胞,一為骨髓依賴的B淋巴細胞或稱B細胞,這兩種細胞經過相應抗原的再刺激分別轉化為原淋細胞和原漿細胞,然後逐步發育成熟,分別稱為淋巴細胞和漿細胞.?
總之,血細胞來源於骨髓的造血多能幹細胞,首先由多能幹細胞分化為集落形成單位細胞(骨髓幹細胞)與淋巴樣幹細胞,再由骨髓幹細胞分化為各系的定向幹細胞,經過原始,幼稚等階段,發育,增殖最後成熟為紅細胞,粒細胞和單核細胞及血小板.淋巴樣幹細胞則經過原始,幼稚二階段,發育增殖而成熟；在抗原的刺激下,再分別轉化原淋細胞和原漿細胞,並增殖,成熟為具有免疫活性淋巴細胞和漿細胞.?
血細胞的增殖是以分裂的方式進行的,但只有幼稚細胞才有分裂能力,一旦發育成熟到一定階段後,增殖便告停止.一般細胞分裂的形式有兩種：?
一是有絲分裂(間接分裂)
在細胞分裂時,有特殊的絲體出現,故稱為有絲分裂.有絲分裂是血細胞增殖的主要形式.正常人循環血中不出現有絲分裂細胞.有絲分裂細胞在造血組織中的數量,反映其增殖的程度和狀態.分裂過程可分為4期,主要表現在核的變化上.?
(1)前期(又稱單絲球期)：細胞開始分裂時,胞體變成球形,胞核膨大,核染色質聚集成單個柱狀的染色體,核膜及核小體消失,形如絲球.細胞漿染色變淺,細胞器及包涵物暫時隱匿,中心體顯示.?
(2)中期(又稱單星狀期)：中心體開始分裂,逐漸向兩極,其間連有絲狀體,形為紡錘,稱紡錘體.細胞核染色體排列似星狀或菊花狀,在紡錘中部的平面一赤道板上.?
(3)後期(又稱雙星狀期)：每染色體均勻分裂為二,絲狀體收縮,使分裂後的染色體隨中心體趨向細胞兩端,分別排列為兩個星狀.細胞漿開始收縮.?
(4)末期(又稱絲球期)：趨於細胞兩端的染色體開始聚集為絲球狀,進而分散為染色質,構成兩個新核的小細胞核,此時胞漿可形成啞鈴狀,最後胞漿分開,細胞分裂為二.?
二是無絲分裂(直接分裂)
該分裂過程的表現形式較簡單,通常是細胞的核小體首先開始分開,然後胞核表面出現收縮,隨之逐漸加深而分解為二,繼之胞漿分開,從而直接形成2個子細胞.?
(二)造血器官
血細胞生成於造血器官,在胚胎期及出生後的不同發育時期,其主要的造血器官並不相同.?
一是胚胎期的造血器官
(1)中胚葉造血期：發生於胚胎的1—2個月.卵黃囊是最先出現的造血地點.卵黃囊壁上的中胚層間質細胞是造血系統的始基,最初血細胞產生於卵黃囊的血島,血島外周的細胞分化發育成原始血細胞,原始血細胞進一步分化為胞漿內具有血紅蛋白的初級原始紅細胞,即胚胎的血細胞.?
(2)肝臟造血期：發生於胚胎的2—5個月.卵黃囊萎縮退化,由肝臟取代其造血功能.它不但能分化初級的原始紅細胞,而且能分化為次級原始紅細胞,這些細胞逐漸發育成熟為紅細胞,經血竇進入血液.此時,肝臟的造血活動甚為活躍.脾臟在胎兒第3個月左右,亦參與造血,主要生成紅細胞,粒細胞,淋巴細胞及單核細胞.至第5個月,脾臟造血機能逐漸減退,僅製造淋巴細胞及單核細胞,而這一造血活動則維持終生.?
(3)骨髓造血期：此期始於胚胎的第4個月.胎兒開始出現骨髓造血組織,最初僅製造粒細胞,繼之還製造紅細胞和巨核細胞.在骨髓造血的同時,胸腺及淋巴結亦開始造血活動.胸腺生成淋巴細胞,至出生後仍保持此功能；淋巴結則主要生成淋巴細胞及漿細胞,早期也參與製造紅細胞.?
以上3個階段,彼此相互交錯,實際上很難截然分開.?
指導意見：
二是出生後的造血器官
(1)骨髓：骨髓是人體出生後唯一生成紅細胞,粒細胞和巨核細胞的造血器官,同時也生成淋巴細胞和單核細胞.從新生兒到4歲的幼兒,全身骨髓具有活躍的造血功能.5—7歲時,在管狀骨的造血細胞之間開始出現脂肪細胞.隨著年齡的增長,管狀骨中紅髓的范圍逐漸減少,脂肪組織逐漸增多,骨髓變黃色,稱為黃骨髓.黃髓中雖已不再造血,但仍保留有潛在的造血功能.大約在18—20歲左右,紅髓僅局限於顱骨,胸骨,脊椎,髂骨等扁平骨以及肱骨與股骨的近端.紅髓約占骨髓總量的一半.以後紅髓的造血活動持續終身,但其活躍程度可隨年齡的增長而稍有減少.?
肉眼觀察骨髓是一種海綿狀,膠狀或脂肪性的組織,封閉在堅硬的骨髓腔內.分為紅髓(造血細胞)和黃髓(脂肪細胞)兩部分,正常成人骨髓重量為1600克—3700克,約合體重的3.4%—5.9%,其中紅髓的重量約1000克.?
骨髓有復雜和豐富的血管系統.人的骨髓中主要靠營養動脈供應整個骨髓腔的毛細血管.骨髓的全部動脈都有神經束伴行,神經纖維來源於脊神經,和動脈共同自營養孔進入骨髓腔,與營養動脈平行分布於骨髓腔,並終止於動脈壁的平滑肌纖維.骨髓的血竇之間充滿實質細胞,即造血細胞,骨髓造血多能幹細胞向紅系,粒系及巨核系的分化和造血微環境有關,造血微環境應可能由血管,巨噬細胞,神經及基質等組成.若從其功能考慮,造血微環境應包括影響造血作用的全部因素,其中血管因素是很重要的,因為各種造血物質及其刺激物質都要通過血管進入骨髓,才能造血.造血部位和血液循環之間存在屏障,即骨髓血液屏障,它具有控制血細胞進出骨髓的作用.?
(2)胸腺：出生後至老年,胸腺經歷了一定的變化.到青春期後造血活動逐漸消失,為脂肪組織所代替.?
胸腺不但是胚胎時期的重要造血器官之一,而且出生後仍具有活躍的造血功能,特別在出生後兩年內,腺體組織的生長較為迅速,造血活動也很旺盛.胸腺被結締組織分隔成許多不完全的小葉.小葉的周圍部分稱皮質,中央部分稱髓質.皮質充滿密集的淋巴細胞,最淺層為較原始的淋巴細胞,中層為中等大小的淋巴細胞,深層為小淋巴細胞,從淺層到深層呈幹細胞增殖分化成為胸腺依賴淋巴細胞(T細胞)的過程.成年胸腺雖然萎縮,但由於T細胞已在周圍淋巴組織中定居,自己能夠繁殖.胸腺除向周圍淋巴組織輸送T淋巴細胞外,還由上皮性網狀分泌胸腺素,幹細胞在胸腺激素的作用下,被誘導分化成熟為免疫活性T淋巴細胞.?
(3)脾臟：脾臟是人體最大的淋巴器官,其實質分為紅髓和白髓兩部分.白髓包括中央動脈周圍淋巴鞘與脾小結.在中央動脈周圍的是脾臟的胸腺依賴區,區內主要是T淋巴細胞.而脾小結即脾內的淋巴小結,小結內有生發中心,主要是B淋巴細胞.脾臟除能產生淋巴細胞及單核細胞以外,尚具有貯血和破壞衰老紅細胞的功能.?
(4)闌尾及回腸的淋巴集結,骨髓的幹細胞在此集結,能誘導增殖的幹細胞分化為骨髓依賴淋巴細胞(B細胞),並播散於周圍淋巴器官中.?
(5)淋巴結：分為周圍部分的皮質和中央部分的髓質.皮質淺層淋巴濾泡的中央為B細胞增殖的場所,稱為生發中心或反應中心；皮質深層主要是由胸腺遷來的T細胞構成,稱胸腺依賴區；在抗原的刺激下,T淋巴細胞可以增殖,產生大量致敏的小淋巴細胞,經血流直接作用於抗原.髓質主要由髓索(淋巴索)和淋巴竇構成.髓索的主要成分是B淋巴細胞,漿細胞及巨噬細胞等.?
以上(2),(3),(4),(5)部位屬淋巴器官造血.淋巴器官,分為中樞淋巴器官和周圍淋巴器官.胸腺及骨髓中的淋巴組織屬中樞淋巴器官,為淋巴系定向幹細胞聚焦的場所；淋巴結,脾臟及其它淋巴組織為周圍淋巴器官,是分化了的T細胞及B細胞所在的場所.?
(6)網狀內皮系統(RES)：包括脾臟和淋巴結的網狀細胞,覆蓋在肝臟,骨髓,腎上腺皮質,腦垂體前葉的竇狀隙上的內皮細胞以及其它器官內的游離組織細胞.其主要細胞成分為網狀細胞,網狀細胞能分化為吞噬性網狀細胞.血中單核細胞,自髓生成後進入網狀組織,則為組織細胞；在一定條件下,可轉化為具吞噬功能的游離吞噬細胞,形成所謂的單核一巨噬細胞系統.?
在正常情況下,出生2個月後的嬰兒絕不會有骨髓外造血.在病理狀態下,骨髓以外的組織官如脾,肝,淋巴結等都可出現造血灶,此即髓外造血,這是由於這些部位保留具有造血能力的間質細胞,恢復其胚胎時期的造血功能.?

2、造血微環境是怎樣參與造血調控的

造血系統是指機體內製造血液的整個系統，由造血器官和造血細胞組成。 正常人體血細胞是在骨髓及淋巴組織內生成。 造血細胞均發生於胚胎的中胚層，隨胚胎發育過程，造血中心轉移，出生前的造血分為三個階段：
①卵黃囊造血期始於人胚第3周，停止於第9周。卵黃囊壁上的血島是最初的造血中心。
②肝造血期肝臟造血始於人胚第6周，至第4－5個月達高峰，以紅、粒細胞造血為主，不生成淋巴細胞。此階段還有脾、腎、胸腺和淋巴結等參與造血。脾臟自第5個月有淋巴細胞形成，至出生時成為淋巴細胞的器官。6－7周的人胚已有胸腺，並開始有淋巴細胞形成，胸腺中的淋巴幹細胞也來源於卵黃囊和骨髓。
③骨髓造血期開始於人胚第4個月，第5個月以後始成為造血中心，從此肝脾造血漸減退，骨髓造血功能迅速增加，成為紅細胞、粒細胞和巨核細胞的主要生成器官，同時也生成淋巴細胞和單核細胞。淋巴結參與紅細胞生成時間很短，從人胚第4個月以後成為終生造淋巴細胞和漿細胞的器官，其多能幹細胞來自胚胎肝臟和骨髓，淋巴幹細胞還來自於胸腺。
剛出生時全身骨髓普遍造血，5歲以後由四肢遠側呈向心性退縮，正常成人紅骨髓主要見於全身扁平骨，肱骨及股骨近端骨髓中尚殘留有紅骨髓組織，其餘為黃骨髓。黃骨髓平時無造血功能，但在生理需要時，黃骨髓、肝、脾、甚至淋巴結可恢復造血功能，稱為髓外造血（extramellary hemopoiesis）。 通過脾集落的研究方法證實，現已公認各種血細胞均起源於共同的骨髓造血幹細胞（hemopoietic stem cell），自我更新與多向分化是造血幹細胞的兩大特徵。血細胞的發育共分為5個階段：
①初級多能幹細胞（plu ripotent stem cell），為最原始未分化幹細胞；
②次級多能幹細胞（mu ltipotent stem cell），部分分化，如CFU－S，淋巴性幹細胞；
③定向祖細胞（commited progenitor cell），自我復制能力有限或消失，僅具有一系或2系分化潛能；
④前體細胞（prec u rsor cell），如骨髓中形態已可辨認的各系幼稚細胞；
⑤各系血細胞，成熟血細胞。

3、骨髓造血功能慢能治好嗎？

一、可選用的西葯 1．雄激素：治療時間最低不少於3—6個月，有效病例一般於用葯後3—4個月方可出現病情改善。此類葯物可使患者男性化，但停葯後可消失，約有近一半的患者會有肝功能損害。 (1)丙酸睾酮；每次50—100mg，一日1次，肌肉注射。 (2)苯丙酸諾龍：每次25mg，一日1次，肌肉注射。 (3)去氫甲基睾丸酮：每次5—10mg，一日口服2—3次。病情控制後改為維持量，一日5—10mg。 (4)吡唑甲氫龍(康力龍)；每次2—4mg，一日口服3次。 2．腎上腺糖皮質激素：可改善造血微環境及免疫抑製作用，但對多數幹細胞無刺激作用。個別病人用後貧血減輕，但多數病人效果不明顯。 (1)潑尼松：每日口服20。40mg，分3次口服。口服4—6周或間斷用葯。2個月仍無效者應停葯，有效者延長應用時間，維持量為每日10—15mg。 (2)潑尼松龍：大劑量沖擊療法，前3天按每千克體重用葯20mg，靜脈滴注，後4天各用10mg、5mg、2mg、1mg，再用每日每千克體重1mg維持30天。 3．神經興奮劑及血管擴張劑：對於慢性再生障礙性盆血患者可採用神經興奮劑或血管擴張劑，以改善造血調節及骨髓造血微環境。 (1)硝酸土的寧：每周肌肉注射5日，然後休息2日。劑量依次為，1mg、2mg、3mg、3mg、4mg，直至緩解。 (2)一葉秋鹼：每次8mg，一日1次，肌肉注射。如無不良反應，一周後可增加劑量至每次16mg，一日1次，肌肉注射。療程宜持續至6個月以上。 (3)東莨菪鹼：每次20mg，一日1次，肌肉注射。 6．抗淋巴細胞球蛋白(ALG)或抗胸腺細胞球蛋白(ATG)：適用於急性再生障礙性盆血。每次15—20mg加氫化可的松0.1g，溶於5％葡萄糖注射液500m1中靜脈滴注(用葯前應做皮試)，滴速每分鍾5—10滴，觀察15分鍾，如無反應可增加滴速，一日1次，連用5天，間歇2—3周，可再重復用葯1次。用葯後反應根據病情需要輸注新鮮血液或血小板混懸液。 7．胸腺肽加吡唑甲氫龍：適用於慢性再生障礙性盆血。胸腺肽每日6mg，皮試後肌肉注射，用葯1個月；吡唑甲氫龍每次2—3mg，一日口服2—3次，用葯6個月以上。 8．普萘洛爾：每次口服10mg，一日3次，可逐漸增加用量至每次30—50mg，一日3次。 9．銅蛋白：每次15—45mg，靜脈滴注，一日1次，同時加用氫化可的松。 10．碳酸鋰：本品對造血系統有興奮作用，每次口服0．3g，一日3次，7—10天為一 療程。 11．氯化鑽：鑽劑能興奮骨髓製造紅細胞的作用，適用於兒童再生障礙性盆血或脾切後療效欠佳者。每次20—50mg，一日3次。 12．左旋咪唑：每次50m8，一日口服3次。本品與其他葯物合用可提高療效。 13．利血生：每次20mg，一日口服3次，1個月為一療程。 14，多抗甲素口服液；每次口服10ml，一日3次。1個月為一療程。 15．對症治療：血紅蛋白在每升60g以下者應考慮輸血治療；有明確感染者應及時應用廣諾抗生素。 二、可選用的中成葯 1．明虛型： (1)左歸丸：每次1丸，一日2次，溫開水送服。 (2)六味地黃丸：大蜜丸每次1丸，或小蜜丸每次9g，或水蜜丸每次6g，均為一日2次，溫開水送服。 (3)知柏地黃丸：大蜜丸每次1丸，或小蜜丸每次9g，或水蜜丸每次6g，或濃縮丸每次8丸，一日2—3次，空腹溫開水送服。 家庭護理要點 1．病因預防護理禁用抑制骨髓的葯物及可致再生障礙性貧血的葯物，如：氯黴素、四環素、他巴哇、消炎痛等等。患病後一定要在醫生的指導下用葯，不可擅自用葯。可用可不用的葯盡量不用。防上與物理及化學毒物接觸，避免周圍環境中有可能導致骨髓損害的因素。必須接觸能致本病的化學。物理因素者，要嚴格執行勞動防護措施，定期作預防性檢查。 2．貧血的護理見貧血的家庭護理，注意休息，防止暈倒和摔傷，注意保暖等。 3．預防感染再生障礙性貧血病人，因白細胞生成減少而導致抵抗力下降，易感冒、發燒，受傷後易發生感染等。所以應注意觀察和預防各種感染。 （1）平時根據天氣變化注意加減衣物；避免接觸患有感冒、肝炎。等傳染性疾病的病人；盡量不要去人流量大的公共場所；日常飲食起居保持清潔衛生；保持口腔、陰部、肛門和全身的清潔；不吃不潔食物。每次飯後漱口、刷牙；每日細致地搞好個人衛生；清洗會陰時，先清洗外陰部，後清洗肛門；避免創傷，防止感染。 （2）防止便秘。若有便秘，及時服用通便的葯物。解除便秘，以防排便困難造成肛門裂傷而感染、出血；多飲水，防止泌尿系感染。如有排便疼痛、尿頻、尿急、尿疼等症狀，可能是肛門和泌尿系發生感染；若有口腔粘膜糜爛等現象，可能有口腔感染；要及時找醫生治療。 4．出血的預防與護理。見出血的預防和護理。 5．飲食護理要進食高熱量、高蛋白質、高維生素、易消化的食物。注意飲食清潔。 6．心理護理該病病期相對較長，病情較前幾種貧血重，病人及親屬要做好充分的思想准備，積極而耐心地配合醫生治療。病人要保持心境平和、精神樂觀，在保證休息和不影響病情恢復的前提下，合理安排生活，使生活充實而愉快，有利於病情的好轉。親屬要給予足夠的關心、鼓勵和適當的照顧，切勿表現出不耐煩或沒有信心，給病人造成心理壓力，影響病情，甚至使病人產生厭世想法。 7．定期到醫院復查和接受治療，按醫囑用葯。 注意事項 長期應用雄激素類葯物治療可出現以下副作用，應正確對待和處理。 1；皮膚出現痤瘡，毛發增多，兒童及女性聲音變粗，女性可出現停經和男性化表現，男性會出現性慾亢進等。 2．肌肉注射雄激素葯丙酸辜丸酮，可造成局部疼痛和局部硬塊甚至膿腫，要配合醫務人員，經常更換注射部位，局部硬塊可濕熱敷或用金黃散貼敷。 3．應用糖皮質激素者，要注意觀察副作用（見原發性血小板減少性紫癜的護理）。

4、骨髓微環境的概念

骨髓位於骨髓腔中，約占體重的4％－6％，是人體最大的造血器官。骨髓分為紅骨髓（red bone marrow）和黃骨髓（yellow bone marrow）。胎兒及嬰幼兒時期的骨髓都是紅骨髓，大約從5歲開始，長骨乾的骨髓腔內出現脂肪組織，並隨年齡增長而增多，即為黃骨髓。成人的紅骨髓和黃骨髓約各佔一半。紅骨髓主要分布在扁骨、不規則骨和長骨骺端的骨松質中，造血功能活躍。黃骨髓內僅有少量的幼稚血細胞，故仍保持著造血潛能，當機體需要時可轉變為紅骨髓進行造血。
紅骨髓主要由造血組織和血竇構成

5、骨髓有哪些作用？

紅骨髓造血~~
黃骨髓營養~~
骨髓是存在於長骨（如肱骨、股骨）的骨髓腔和扁平骨（如骼骨）的稀鬆骨質間的網眼中，是一種海綿狀的組織。能產生血細胞的骨髓略呈紅色，稱為紅骨髓。人出生時，紅骨髓充滿全身骨髓腔，隨著年齡增大，脂肪細胞增多，相當部分紅骨髓被黃骨髓取代，最後幾乎只有扁平骨骨髓腔中有紅骨髓。此種變化可能是由於成人不需全部骨髓腔造血，部分骨髓腔造血已足夠補充所需血細胞。當機體嚴重缺血時，部分黃骨髓可被紅骨髓替代，骨髓的造血能力顯著提高.近30年來，血細胞生成的研究發展很快，現已證明人類骨髓中存在造血多能幹細胞，數量不到骨髓總細胞數的百分之一，它們具有高度自我更新的能力；並且能分化為各血細胞系統的祖細胞（如淋巴系幹細胞、粒系幹細胞），在大量分化，增殖為各種原始和成熟血細胞，最後，這些成熟的血細胞通過骨髓進入血液中，發揮各自的生理作用。人體造血幹細胞由於存在的部位不同，產生不同效能。一部分存在於幹細胞池，是人體造
血細胞再生的儲備庫，以適應和滿足各種狀態下造血的需要：另一部分存在於增殖池，這些細胞不斷增殖更新，以彌補因細胞衰老或丟失所致的血細胞不足，維持人體血流平衡.
骨髓的造血能力極強，骨髓最高的造血能力可達到正常造血情況的9倍，如果只保留骨髓的十分之一，就能完成正常的造血功能，所以少量骨髓捐獻對人體沒有什麼影響。人體的造血組織有很強的代償功能，當抽取部分骨髓後，造血幹細胞會加快增殖，在一、二周內完全恢復原來的水平。因此，捐獻者不僅不會影響自身的造血功能，反而使自身的造血系統得到了鍛煉，更具備了生命的活力。

6、紅骨髓終身存在於

紅骨髓終身存在於長骨(如肱骨、股骨)的骨髓腔和扁平骨(如髂骨)的稀鬆骨質間的網眼中。

骨髓是終生造血器官，是造血細胞的主要產生地，造血幹細胞主要存在於紅骨髓。骨髓的造血微環境由骨髓基質細胞、細胞外基質和各種生長因子共同組成，是造血幹細胞維持最佳功能狀態的「壁龕」(niche)。

造血幹細胞在骨髓的造血微環境中宿居、增殖、分化，以維持造血組織的功能和血細胞數量的恆定。作為造血組織中的核心成分，造血幹細胞具有高度的自我更新能力以及在適當條件下，向多個方向分化為各系造血細胞的潛能，並具有長期處於非增殖狀態的特性。

(6)骨髓微環境擴展資料：

正常情況下。造血幹細胞經過有絲分裂後，正常穩定狀態下約半數子細胞仍保持幹細胞的全部特性，即自我更新(self-renewal)。自我更新使得幹細胞池的大小(幹細胞數量)和質量維持不變，因而又稱為自我維持(seIf-maintenance)。

另有半數的幹細胞有絲分裂過程中特徵發生改變走向逐漸分化的途徑，離開幹細胞池進入增殖分化池。從而維持了機體的正常造血，保證了機體在生命過程中對各類細胞的需要。

造血幹細胞的分化是一個造血細胞數量逐步放大的過程，這些細胞逐步的分化成熟，經由造血祖細胞到形態可辨認的前體細胞，最終成熟而逐漸走向死亡。有實驗表明，造血幹細胞還能產生某些非造血細胞，如破骨細胞、肥大細胞及表皮生發層星狀細胞等。

7、骨髓微環境包括哪些？

微環境應包括影響造血作用的全部因素，其中血管因素是很重要的，因為各種造血物質及其刺激物質都要通過血管進入骨髓，才能造血。造血部位和血液循環之間存在屏障，即骨髓血液屏障，它具有控制血細胞進出骨髓的作用。

8、骨髓是什麼?

9、構成骨髓微環境的細胞是什麼細胞

骨髓微環境是一個由生長因子、細胞因子和基質細胞組成的動態網路，能夠為白血病的發生和發展提供支持環境。
造血幹細胞龕至少包括3個解剖區域（骨內膜、血竇壁和固有造血組織）和多種細胞類型（成骨細胞、血竇內皮細胞、脂肪細胞、基質細胞和免疫細胞等）。成骨細胞存在於骨內膜的表面。成骨細胞分泌的細胞因子可以對造血幹細胞起正性調節作用，也可以起負性調節作用，其中起正性調節作用的包括：血管生成素-1、促血小板生成素和Jagged-1蛋白；起負性調節作用的包括：骨橋蛋白和dikkopf1（DKK1）蛋白。成骨細胞也大量表達趨化因子CXCL12，參與造血幹細胞趨化、歸巢和存活 。血竇是造血發生的場所。血竇腔超過60%的表面積覆蓋血管內皮細胞和外膜網狀細胞。在造血幹細胞分化過程中，血管內皮細胞起著屏障作用，防止血液細胞未分化成熟就進入血液循環。血液細胞分化成熟後，通過血管內皮細胞進入血流。外膜網狀細胞是重要的基質細胞，它是骨髓脂肪細胞的前體細胞。外膜網狀細胞能與骨原細胞（骨骼幹細胞和骨髓間充質幹細胞）同時發揮作用，生成成骨細胞和脂肪細胞，組建骨髓血竇網路。近年的研究發現多種免疫細胞也參與造血幹細胞微環境調控。

10、輕鏈冒煙型多發性骨髓瘤的高風險指針是什麼

冒煙型骨髓瘤（SMM）是一種臨床異質性疾病，一部分患者臨床進展緩慢，類似於意義未明的單克隆丙種球蛋白血症（MGUS），另一部分則有更為侵襲的過程，被描述成「早期骨髓瘤」。
SMM診斷需符合血清M蛋白≥3 g/L或骨髓中漿細胞≥10%，現無分子學標志可檢測疾病進展相關的危險因素，目前推薦的治療仍是隨訪觀察或患者自願加入臨床試驗。然而，國際骨髓瘤工作組(IMWG)達成新的活動性多發性骨髓瘤定義，可能會改變SMM治療的時機。
基於現有患者治療的數據，對於SMM患者推薦治療將成為越來越熱的話題。美國波士頓哈佛醫學院達納法伯癌症研究所Ghobrial等回顧了這一疾病現有的認知和疾病進展的相關危險因素，同時檢測克隆性腫瘤細胞和骨髓基質微環境分子生物學見解及改變。最後，回顧了SMM患者臨床試驗相關結果並提出了對這一獨特疾病患者的隨訪建議。並於2014年11月27日發表於BLOOD上。
盡管過去十年已可有效的靶向治療多發性骨髓瘤（MM），但因耐葯、克隆性演變、疾病進展阻礙了靶向治療的臨床實用性，要求我們進一步探索這一難以捉摸疾病。 然而，有爭議的觀點認為當MM有症狀時開始治療相當於實體瘤發生轉移時才治療。
因此即使臨床上應用當前最佳葯物聯合方案，大部分患者仍不能治癒。所以大多數人開始探討MM前驅無症狀期是否需要治療的問題，最終的目標是阻止疾病進展和達到痊癒。
MM可由前驅狀態MGUS和SMM持續發展而來，這表示在無症狀或無終末器官損害跡象時腫瘤負荷仍是一個持續進展的過程。
作者回顧了現今對SMM的了解，包括臨床可促使疾病進展的危險因素。大部分患者現在推薦的治療仍是長期隨訪觀察或臨床注冊試驗。然而，活動性MM定義和治療適應症由IMWG最新達成一致。
基於現有治療SMM數據顯示，長期和持續緩解明顯改善無病進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。基於以上合理的介紹，讓我們有理由相信不久的將來治療SMM將成為熱點話題。
病案描述
一名42歲兒科醫生就診時驗血，發現血清中單克隆蛋白存在，平素身體健康，近一年內頻發鼻竇感染，自認由於工作中接觸感染患兒引起。常規化驗發現蛋白水平升高至9.5 g/dL（參考范圍：6.0-8.0 g/dL）。血清蛋白電泳顯示免疫球蛋白（Ig）A κ輕鏈為3.5 g/dL。無骨痛、發熱、體重減輕。血象無異常，血清肌酐水平和鈣離子濃度均在正常范圍內。κ輕鏈升高，κ/λ比值為30。血清IgG、IgM水平降低。進一 步的檢查未發現溶骨性病變，MRI未見局灶性損害。
骨髓活檢見30%漿細胞，呈單一、成簇、片狀分布。通過免疫表型可分離出95%異常漿細胞，這些異常漿細胞流式細胞學表達CD38、CD138、CD56，細胞質分泌過量κ輕鏈，染色異常。細胞遺傳學和熒光原位雜交顯示一條1號染色體長臂增加。
如何診斷SMM患者及初步評估
SMM是一種臨床異質性疾病，疾病進展風險較MGUS更高，因缺乏符合MM診斷標準的終末器官損害，故治療時機並不明確。在2003年，IMWG形成對MGUS和SMM統一定義，MGUS定義為血清M蛋白<3 g/dL，同時骨髓中單克隆漿細胞<10%，而SMM定義是血清M蛋白≥3g/dL或骨髓中單克隆細胞≥10%（表一），這兩種疾病都無終末器官的損害。
終末器官損害CRAB定義標准：高鈣血症（血清鈣≥11.5mg/dL），腎衰竭（肌酐≥1.95，排除其它原因），貧血（血紅蛋白≤10g/dL或者低於正常值低限2g/dL以上），骨損害（溶骨性改變、病理學骨折、脊髓壓迫）。

SMM患者分級所需檢查類同於MM診斷所需（表二），SMM診斷需骨髓中足夠量的腫瘤細胞負荷和單克隆蛋白，但缺乏終末器官損害的症狀或跡象。

最新建議包括脊柱和骨盆MRI或低劑量CT，可更及時的對疾病進行預測（詳見SMM影像學研究部分）。最近擴充明顯進展的MM臨床診斷和早期治療標准，包括骨髓漿細胞≥60%，受累游離輕鏈（FLC）與非受累輕鏈比值≥100，和/或通過功能性成像如PET-CT和/或MRI見局灶性骨髓病變≥2 。
SMM影像學研究
CARB標准其中一項定義有症狀MM需出現溶骨性損害，既往使用骨骼平片評估，雖然安全廉價，但需當骨質減少30%-50%才可檢測到。MRI能夠提供實際腫瘤負荷。當SMM患者出現局灶性骨髓病變≥2個時，在極短暫的時間內即可進展為活動性MM，這也使得它成為MM開始治療的一個新標准。
另外，CT可較早檢測到骨損害，部分研究中用低劑量CT作為檢測終末器官損害的手段。除此之外，功能性技術還包含如PET（PET-CT或PET-MRI）、動態增強MRI、彌散加權成像MRI，可提供功能性疾病活動信息。
SMM隨訪、評估危險因素及進展機率
SMM發病率和流行趨勢尚不明確，估測佔MM的8%到20%。最近回顧了瑞典自2008年至2011年間骨髓瘤注冊中心的2494名骨髓瘤患者中，有360名（14.4%）符合SMM。在這些SMM患者中104名（28.8%）屬高危型（定義M蛋白≥3 g/dL和漿細胞浸潤≥10%），占所有骨髓瘤患者4.2%。以世界人口作為參考，SMM年齡標准化發生率為0.44例/100000人，高危型發病率為0.14例/100000人。
基於梅奧診所回顧性研究顯示，SMM進展為MM總體風險第一個5年為10%/每年，下一個5年為3%/每年，最後10年為1%/每年，以上顯示出目前定義的SMM具有生物學和臨床上高度異質性。
採用何種頻率去隨訪這些SMM患者取決於以上提及的疾病進展危險因素。2010年IMWG指南表明SMM患者第一年應每2到3個月檢測，隨後每年4到6個月，若臨床穩定之後，最終可6到12月進行評估。本文作者推薦高危SMM患者應更密集的隨訪（若沒有接受治療至少每3個月隨訪一次）。
事實上，SMM是一個異質性臨床疾病，指一部分患者處於非常惰性過程，類似於MGUS樣階段，然而其它患者有一個更侵襲性臨床過程，即被描述成早期骨髓瘤或CRAB陰性的骨髓瘤患者。當前無分子學因素可區分這兩種從臨床到生物學均不同的亞群，需進一步研究確定這些進展患者的標志。
目前疾病進展相關的危險因素主要基於SMM患者腫瘤負荷水平，通過分析骨髓中腫瘤細胞累及程度和定量外周血單克隆蛋白。梅奧診所把這兩種因素廣泛用於危險分層，西班牙Programa para et Tratamiento de Hemopatias Malignas (PETHEMA)研究組也對這一疾病進行了分層（表三）。
表三 SMM的危險分層

梅奧診所主要基於血清蛋白標志物水平（血清蛋白電泳和FLC分析）和骨髓中漿細胞百分比。PETHEMA研究組危險分層重點應用骨髓多參數流式細胞學定量骨髓中異常漿細胞比值，和未累及球蛋白的減少。但兩個組織的評估結果存在明顯差異，即很多患者一種標准提示高危，另一種標准卻提示低危。
其它可檢測的危險因素包括IgA（vs IgG型）型、蛋白尿、外周血漿細胞數、骨髓中漿細胞高度增生率及異常MRI表現。
最新研究顯示漿細胞染色體異常也是SMM進展的關鍵因素。兩項研究表明17q缺失或t（4；14）與最短的進展時間（TTP）有關，同時三倍體也是進展的危險因素。1q21染色體增加突變也可提高SMM患者進展風險。
因此，患者診斷SMM首先應進行危險分層（同時應用梅奧標准和PETHEMA標准）。另外，其它高風險進展因素如細胞遺傳學、外周血漿細胞數量、血清蛋白電泳M峰值變化及MRI影像學改變均要考慮到。
顯然，舊的分類方法中「超高危」應重新分類為具有明顯進展風險的MM，需要臨床干預治療。這些患者包括：骨髓漿細胞≥60%，異常FLC比值≥100（κ鏈累及）或<0.01（λ鏈累及），和/或PET-CT和/或MRI成像見局灶性骨病變≥2個。
上文提及的患者根據梅奧診所和PETHEMA評估標准診斷為高危。因此，該患者可能有更快速的臨床進展，5年進展發生率為70%到80%。
選擇SMM治療方案：觀察或早期治療
對於診斷SMM患者現今標准療法是觀察等待策略。然而，對於臨床試驗顯示出SMM患者不同的PFS和OS，使得這一治療標准可能要發生改變。
上文提及的這例SMM患者隨訪一年後顯示快速的進展，骨髓活檢提示漿細胞達70%。基於CRAB標准，該患者未出現其它有症狀MM的證據，但根據現今重新定義高危SMM患者，即伴有「骨髓瘤定義事件（MDE）」的具有明顯進展風險骨髓瘤，故需開始接受治療。
因此，最新的分類改變將符合MDE的患者，按照有症狀MM的標准進行治療。未來進行SMM臨床試驗研究應排除這類患者。
早期干預治療可明顯改善療效的設想已檢驗了許多年。對於干預治療有兩個主要的想法，第一阻止疾病進展；第二病因治療，即嘗試在疾病早期階段根除亞克隆細胞達完全緩解，甚至治癒目的。
早期干預的主要障礙是如何定義真正能從早期治療獲益的患者人群。事實上，如果SMM是早期骨髓瘤和MGUS樣骨髓瘤混合的疾病，早期MM才是真正需干預治療的患者。不幸的是，除了危險分層中腫瘤負荷指標，並無生物學標志提示SMM疾病進展。
上世紀90年代，第一個應用馬法蘭和強的松驗證早期干預治療假說，但並未在生存率上顯示出優勢。隨後SMM研究中，應用雙膦酸鹽類葯物（包括2個隨機對照研究）在OS或進展時間上沒有改善，但骨相關事件有所減少。
下一個試驗葯物是沙利度胺。沙利度胺/唑來膦酸組較僅應用唑來膦酸組可明顯改善PFS，分別為29個月和14個月，但根據CRAB事件定義兩組PFS(分別49 、40 個月)或OS（6年OS, 70%）沒有差異。
關於SMM最重要的研究—PETHEMA研究組將來那度胺和地塞米松定為干預治療組，並與觀察組進行比較，它的試驗結果燃起了極大興趣。Mateos等進行一項開放性臨床隨機試驗，119名高危SMM患者，隨機分配至觀察組或治療組（來那度胺聯合地塞米松），治療組有更高的3年無進展生存（分別為77%、30%）及OS（分別為94% 、80%）。
然而，入選需滿足2套高危疾病定義（梅奧診所或PETHEMA危險分層標准）標准1個或1個以上。但對這項試驗概括性結論存在一些擔憂，需注意比較不同臨床試驗及試驗結果。因此，應盡力收集所有疾病進展危險因素的信息。另外，這項研究不足之處在於未明確兩組無症狀生物學進展情況、放棄組短暫OS及放棄組挽救性治療情況。
基於以上原因，在貫徹高危SMM干預治療標准前，還需進一步的研究。然而，這項研究具有足夠的挑戰性，激發了許多研究高危SMM治療臨床試驗發展。很多葯物已進行了試驗，包括卡非佐米/來那度胺聯合地塞米松，最新的免疫療法如靶向信號淋巴細胞激活分子家族成員7—elotuzumab、CD38靶向抗體、程序性細胞死亡-1靶向抗體等。
建議
基於現在SMM定義，SMM不是一種獨特生物學疾病，而是骨髓微環境中腫瘤細胞持續克隆演化、進展，最終導致有症狀MM中的一步。然而，通過對SMM的認識，給予我們了解疾病進展的生物學步驟，故在顯著的克隆異質性發生、免疫紊亂及骨髓微環境調節異常前，通過對腫瘤細胞靶向攻擊從而干預性治療，阻止/延遲疾病進展甚至治癒。
之前，科學家嘗試驗證早期干預治療阻止進展或治癒骨髓瘤的假說都以失敗告終。直到來那度胺聯合地塞米松顯示出可喜的研究結果，即早期干預有生存優勢。然而，在臨床上採納這一研究結果之前，需要更多試驗研究。
SMM目前最大的實踐變化是一部分高危SMM患者重新分類為具有MDE的明顯進展風險 MM，這些患者的治療應等同有症狀的患者。對於所有其他SMM患者，本文作者建議還應仔細監測或參加臨床試驗以便更好的評估這類疾病早期干預的作用。
我們相信更有意義的分子學特徵可用於識別需要治療的具有高危進展至有症狀MM的早期骨髓瘤患者，以及不能從治療中獲益的MGUS樣階段。盡管還需要正式檢測和證實，我們猜測早期骨髓瘤在基因方面不利因素較少，一些患者應用現有的有效葯物能夠達到治癒。正在進行的和未來的研究有望提供這些問題答案。